引言
大脑在成年后是否还能不断产生新的神经元？这个关乎记忆、衰老和神经退行性疾病的核心议题，在过去数十年里一直处于生命科学界激烈争议的漩涡中心。
2月25日，《Nature》的研究报道“Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease”，研究人员通过对不同年龄和认知状态人群的死后海马体组织进行多组学单细胞测序 (multiomic single-cell sequencing)，深入分析了高达 355,997 个细胞核的分子图谱。这项研究不仅清晰地描绘了神经干细胞发育的轨迹，还首次揭示了健康衰老、阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 以及拥有超常记忆力的“超级老人” (SuperAgers, SA) 之间，在表观遗传和基因调控网络层面的深刻差异。
究竟是什么决定了我们认知能力的命运？答案或许就隐藏在这些微小细胞的染色质开闭与转录低语之中。
迷雾破晓：寻踪成体大脑中的新生力量
长期以来，成体海马神经发生 (adult hippocampal neurogenesis) 的存在与否备受争议。一方面，啮齿类动物模型已经确凿地证明了齿状回 (dentate gyrus) 亚颗粒层中的神经干细胞 (neural stem cells, NSCs) 能够产生新神经元，并且这一过程对于学习、记忆的形成以及神经回路的整合至关重要。然而，在人类大脑中，由于缺乏特异性的神经发生标志物、样本处理的局限性以及计算分析层面的挑战，成年后是否还有新神经元诞生，始终缺乏决定性的分子证据。
为了突破这一瓶颈，研究人员引入了多组学单细胞测序技术，包括单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 和单核转座酶可及性染色质测序 (snATAC-seq)。这两种技术的结合，使得我们不仅能够看到细胞当前正在表达什么基因（转录组），还能透视细胞的 DNA 染色质处于何种开放或关闭状态（表观遗传组），从而精准评估细胞的“潜能”。
研究首先聚焦于一个具有完整记忆功能的年轻成年人队列 (Young Adults, YA)。该队列包含 8 名年龄在 20 至 40 岁之间的个体，从中分离并测序了 85,977 个细胞核。为了确保细胞类型注释的绝对严谨，研究人员采用了一种名为 scANVI 的机器学习标签转移算法，将人类发育前脑和成体海马单细胞数据集的标签进行比对和转移。
在无监督聚类分析下，海马体中呈现出 12 种截然不同的细胞类型。最令人瞩目的是，研究人员明确捕捉到了神经母细胞 (neuroblasts)和未成熟神经元 (immature neurons)的身影。在降维投影空间中，这些未成熟神经元分布在成熟颗粒神经元集群的外缘，暗示了它们正处于向成熟状态过渡的边缘。
更有趣的是，神经母细胞在聚类空间中与成熟少突胶质细胞 (mOLs) 出现了一定程度的重叠。通过差异表达基因 (DEGs) 和通路分析，研究人员在神经母细胞中发现了 4,166 个表达上调的基因和 169 条上调通路。在这些通路中，多达 80 条直接与树突、轴突、突触后密度以及神经递质传递相关。这意味着，尽管神经母细胞表达了少量的髓鞘相关标志物（如 MAG 和 MOG），使得它们在视觉聚类上靠近少突胶质细胞，但它们内在的基因表达谱已经全副武装，正朝着构建神经元连接的方向全速演进。
时间的刻度：从干细胞到神经元的分子轨迹
为了证明这些细胞并不是静态的孤岛，而是处于一条连贯的发育流水线上，研究人员巧妙地运用了 RNA 速率 (RNA velocity)分析。这种分析方法通过计算细胞内新生（未剪接）mRNA 与成熟（已剪接）mRNA 的比例，来推断细胞分化的方向和潜在时间 (latent time)。这就好比通过观察工厂里原材料与成品的比例，来判断流水线的运转方向。
分析结果勾勒出了一幅动态的神经发生图谱。未成熟神经元的潜在时间明显低于成熟颗粒神经元，这符合它们“年轻”的身份。而在潜在时间更早的源头，研究人员定位到了神经干细胞 (NSCs)。与星形胶质细胞相比，NSCs 展现出 766 个差异表达基因（671 个上调，95 个下调）。在这其中，65 条显著富集的通路中有 25 条直接参与神经发育，包括轴突发育、郎飞氏结形成、生长锥和突触后密度构建。
RNA 速率的流向指出：在成体人类海马体中，存在着一条从 NSCs 开始，途径神经母细胞、未成熟神经元，最终走向成熟颗粒神经元的清晰发育轨迹。
这种命运的转变，伴随着基因调控的剧烈重构。在 NSCs 中，赋予细胞多向分化潜能的区域表现出极高的染色质可及性；而当细胞步入神经母细胞和未成熟神经元阶段时，与神经元成熟相关的标志性区域的染色质则大门敞开。
对转录因子 (TFs) 结合基序的富集分析进一步揭示了幕后的推手。在 NSCs 中，占据主导地位的是维持干细胞更新和增殖的 STAT 家族（如 STAT3、STAT4、STAT5）以及 PLAGL1、NFIB。而一旦细胞过渡到未成熟神经元，掌控全局的转录因子便切换为驱动神经元分化和成熟的RFX2、FOS-JUN、NFE2、MEIS2 和 PBX2。
通过整合 snRNA-seq 和 snATAC-seq 数据，研究人员构建了由增强子驱动的基因调控网络 (eRegulons)。在 NSCs 中，最活跃的调控模块是 RORA、RORB、SMAD1 和 ZNF98；在神经母细胞中，接力棒交给了 NEUROD1、FEZF2 和 EGR1；到了未成熟神经元阶段，ZNF589、TFDP1 和 ONECUT2 成为核心枢纽，同时伴随着对 SOX2 和 MXI1 等干性维持因子的抑制。这一系列环环相扣的调控网络交接，为我们展现了成体大脑中神经发生的高度秩序性。
衰老的岔路口：表观遗传闭合先于转录衰竭
当时间流逝，疾病悄然侵袭，这条生机勃勃的神经发生轨迹会经历怎样的劫难？
研究人员进一步分析了来自四个关键队列的样本：无认知障碍的健康衰老队列 (HA，8 人，73,093 个细胞核)、处于从健康向 AD 过渡的临床前中间病理队列 (PCI，6 人，58,281 个细胞核)，以及阿尔茨海默病队列 (AD，10 人，87,209 个细胞核)。
细胞丰度分析呈现出一个令人深思的现象：与 HA 队列相比，PCI 和 AD 队列中 NSCs 的数量不仅没有减少，反而显著增加。然而，这并不是认知功能的福音。因为在 AD 队列中，神经母细胞和未成熟神经元的平均数量相较于 HA 和 YA 队列出现了灾难性的锐减；甚至与处于过渡期的 PCI 队列相比，AD 患者的未成熟神经元数量也显著下降。这意味着，尽管大脑在疾病状态下可能试图通过扩增干细胞池来进行代偿，但这些干细胞却像被封印了一般，无法成功跨越发育的鸿沟，转化为具有功能的成熟神经元。
阻断这一转化过程的“封印”究竟是什么？数据给出了一个震撼的结论：由年龄和认知诊断驱动的神经发生改变，绝大多数体现在差异可及性染色质区域 (DARs) 的数量上，而非差异表达基因 (DEGs) 的变化上。
这说明，表观遗传层面（染色质的开闭状态）的改变，是比信使 RNA 表达更早期、更敏锐的衰老与认知衰退标志。以 NSCs 为例，在 AD 与 HA 之间，仅存在 172 个 DEGs；AD 与 PCI 之间仅有 6 个 DEGs。绝大多数的 DEGs 和 DARs 在 AD 队列的神经母细胞和未成熟神经元中被深度下调。
特别是在临床前期的 PCI 队列中，研究人员发现了一组在神经母细胞和未成熟神经元中特异性下调的 DARs。这组染色质可及性的丧失，发生在相对应的 mRNA 表达出现变化之前。通过推断这些 DARs 的靶基因并进行通路富集分析，发现它们主要掌管着神经元结构维持、突触可塑性和神经发育。
可以设想这样一个过程：在认知衰退的早期（PCI 阶段），负责突触可塑性和神经递质传递的基因所在的染色质区域，就像生锈的锁一样开始渐渐关闭（DARs 下调）。此时，细胞内残存的 mRNA 可能仍在维持着基本的运转（DEGs 变化不明显）。但随着时间的推移，表观遗传的“物理隔离”最终导致了转录的全面崩溃，进而演变为 AD 阶段神经母细胞和未成熟神经元的显著枯竭。染色质基序分析也证实了这一点，在病理状态下，控制细胞生长和分化的核心驱动因子（如锌指转录因子家族和 RFX 家族）的结合位点大量丢失。
在基因调控网络 (eRegulons) 层面，驱动 HA 队列神经发生的顶级模块中，有六分之五在 PCI 和 AD 队列中被下调。取而代之的是，在 PCI 甚至 AD 中，一组异常的激活因子（如 RXRG、RARG、NFIC 和 KLF5）和抑制因子占据了主导。调控网络的错乱，解释了为何 AD 大脑中的神经干细胞虽然数量众多，却陷入了发育的死胡同。
认知巨人的护城河：超级老人的表观遗传韧性
在这个世界上，有一群被称为“超级老人” (SuperAgers, SA) 的特殊群体。他们的年龄都在 80 岁以上，但他们在情景记忆测试中的表现，却等同甚至优于 50 至 59 岁的青壮年。他们的海马体中，是否潜藏着抵抗岁月侵蚀的分子密码？
研究纳入了 6 名超级老人，对 51,437 个细胞核进行了深度解析。数据揭示了一个令人振奋的现象：与其它所有队列相比，SA 队列中未成熟神经元的数量出现了显著上升。即便在统计时排除了一个拥有极高未成熟神经元数量的离群样本，SA 队列的未成熟神经元数量依然是其他组别的 2.5 倍之多。同时，其神经母细胞的数量也显著高于 AD 队列。
深入探究 SA 队列的分子特征，研究人员发现这种独特的细胞群落繁荣，主要归功于表观遗传层面的极度活跃。在 SA 队列中，相较于其他人群，有高达 7,058 个 DARs在未成熟神经元中呈现上调，674 个 DARs在神经母细胞中上调。而在 NSCs 中，这种改变则非常微小。
这种染色质的广泛开放，直接促进了关键神经保护和突触可塑性基因的表达。例如，在大脑中扮演“营养肥料”角色的脑源性神经营养因子 (BDNF) 以及与钙离子缓冲相关的 CALB1 基因在未成熟神经元中显著上调。同时，与 AD 病理网络相关的基因（如 NEUROD6 和 NECTIN3）则被下调。
为了更精确地衡量这种抵抗疾病的能力，研究人员构建了“韧性评分” (resilience scores)。该评分旨在寻找那些在年轻 (YA)、健康衰老 (HA) 和超级老人 (SA) 队列中保持稳定表达，却在 AD 队列中发生断崖式下跌的基因和开放染色质区域。结果显示，在神经母细胞和未成熟神经元中存在极其强烈的韧性特征，而且这种韧性在染色质可及性 (DARs) 上的表现远比基因表达 (DEGs) 更为夸张和戏剧性。
对这些韧性基因的通路分析显示，神经母细胞的韧性主要集中在维持线粒体、内体功能以及突触小泡的内吞作用；而未成熟神经元则侧重于 RNA 结合、蛋白质结合以及轴突发育通路。在染色质层面，未成熟神经元中那些最具韧性的开放区域，富集了大量促进神经元分化的锌指蛋白转录因子基序。
最引人入胜的差异体现在增强子驱动的基因调控网络 (eRegulons) 上。SA 队列与 YA (年轻) 队列在神经干细胞和未成熟神经元中共享了许多核心的激活因子和抑制因子。这说明超级老人在某种程度上“冻龄”了大脑的底层发育程序。
然而，SA 并不是简单的年轻态复制，他们拥有自己独特的生存智慧。在 SA 队列的未成熟神经元中，PROX1 激活因子异军突起；在 NSCs 中，ZNF423、ZIC1、SOX2 和抗氧化应激的关键因子 NFE2L2 被特异性激活。
更具颠覆性的是，在年轻人群 (YA) 的神经母细胞中，存在一个由 NEUROD1、FEZF2、EGR1 等因子驱动的极其强烈的细胞分化程序。但这套程序在 SA 队列中却完全“隐身”了。超级老人的神经母细胞摒弃了这套常规武器，转而依赖 SOX2 和 NFE2L2 来维持活性，并启动了一系列在年轻人中不活跃的抑制因子（如 FOXO3 和 MXI1）。
这种调控网络的根本性重构暗示，超级老人并不是依靠更快速、更激进的细胞分化来维持记忆，而是通过一种高度防御性、抗应激且极具韧性的表观遗传重塑，来保护新生神经元免受衰老微环境的毒害。
突触间的对话：决定衰老轨迹的星形胶质细胞与 CA1 神经元
认知功能的维系并非海马齿状回中神经发生一己之力所能及。它是整个微环境协同运作的结果。为了寻找决定“成功衰老 (HA, SA)”与“病理衰老 (PCI, AD)”分水岭的分子信号，研究人员将目光投向了那些在超级老人 (SA) 和健康老人 (HA) 中表达模式相似，但在临床前期 (PCI) 和 AD 中出现逆转的信号。
通过交叉比对，研究挖掘出了 1,001 个关键的差异表达基因 (DEGs) 和 579 个差异可及性染色质区域 (DARs)。令人惊讶的是，绝大多数的转录组改变 (DEGs) 集中在海马 CA1 区的神经元中，而表观遗传层面的剧变 (DARs) 则主要由星形胶质细胞 (astrocytes) 主导。这再次印证了多组学分析的必要性：不同细胞类型在应对衰老时，采取了完全不同的分子策略。
在 CA1 神经元中，那些与维持认知完整性 (Hippocampal Cognitive Integrity, HIPPI) 紧密相关的基因，几乎全部指向了神经元功能和神经递质传递。例如，负责抑制性信号的 GABRB1，参与突触可塑性的神经颗粒素 NRGN，以及调控钾离子通道的 KCNF。此外，小胶质细胞中的 APOE，以及连接受体与神经元蛋白的 EGR1 和 GRASP 也赫然在列。通路分析进一步证实，CA1 神经元中这些决定成败的基因，大量集中在胞质核糖体通路、能量代谢、线粒体以及内体-溶酶体稳态系统。
对于星形胶质细胞，其染色质重塑的核心则指向了 FOS-JUN 碱性亮氨酸拉链 (bZIP) 家族转录因子。星形胶质细胞不再仅仅是神经元的“后勤保姆”，它们的表观遗传状态直接决定了整个微环境的稳态。
为了揭示这些变化如何反作用于神经发生，研究人员利用 CellChat 算法深入剖析了神经源性细胞、星形胶质细胞和 CA1 神经元之间的配体-受体信号传导网络。
在这个三方对话的通讯网络中，最显著的改变集中在突触黏附和谷氨酸能信号通路。在成功衰老的个体 (SA 和 HA) 中，诸如轴突导向和突触形成的 Neurexin-Neuroligin (NRXN1-NLGN) 复合体（包括与 AD 相关的 calsyntenin 蛋白如 NRXN1-CLSTN1）、接触蛋白 (CNTN)、APP-SORL1 以及各类谷氨酸受体（如 Glu-SLC17 轴）的信号通讯异常活跃且稳固。
相反，在走向病理衰老的 PCI 和 AD 队列中，这种突触黏附和谷氨酸能的交流被严重削弱甚至阻断。这一发现向我们揭示了一个深刻的生物学机制：维持兴奋性突触的完整性和高效的细胞间谷氨酸能通讯，是健康认知衰老的标志性特征。当 CA1 神经元与星形胶质细胞之间的对话开始出现解码错误或通讯阻断时，病理性的认知衰退便拉开了序幕。这也为未来预防认知退化提供了一个极具潜力的干预靶点——即通过修复突触黏附复合物来重塑微环境通讯。
重构对生命潜能的认知
这一跨越青年、健康老年、疾病边缘、阿尔茨海默病直至超级老人的海马体单细胞多组学图谱，为我们带来了震撼人心的科学启示。
它不仅在单细胞分辨率上终结了关于成体海马神经发生是否存在的争议，勾勒出了从神经干细胞到成熟神经元的完整分子轨迹，更重要的是，它彻底颠覆了我们对认知衰退发生机制的时间观。
研究数据表明，生命的衰退并非始于功能蛋白的停止合成，而是源自更深远、更隐蔽的表观遗传大门的悄然关闭。
在临床前期的中间病理阶段 (PCI)，当信使 RNA 的表达量看似风平浪静时，决定突触可塑性和神经元命运的染色质区域已经开始锁死。这种从表观遗传向转录组蔓延的灾难，最终导致了 AD 大脑中未成熟神经元的枯竭，尽管干细胞池可能还在绝望地尝试扩增。
而那些拥有卓越记忆力的“超级老人”，为我们展示了生命韧性的极致形态。他们并没有简单地抗拒时间的流逝，而是通过重构独有的基因调控网络，维持了关键染色质区域的极度开放。他们的大脑利用独特的抗氧化和防御性增强子模块，替代了青年时期激进的分化程序，从而在衰老的荒原中为新生神经元开辟了一片充满神经营养因子的绿洲。
细胞的命运不仅取决于它们所拥有的基因图纸，更取决于这些图纸如何在时间的长河中被展开和折叠。
调控表观遗传状态、修复细胞间的突触对话，或许正是我们重塑大脑潜能、跨越岁月鸿沟的终极密钥。
参考文献
Disouky A, Sanborn MA, Sabitha KR, Mostafa MM, Ayala IA, Bennett DA, Lu Y, Zhou Y, Keene CD, Weintraub S, Gefen T, Mesulam MM, Geula C, Maienschein-Cline M, Rehman J, Lazarov O. Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer's disease. Nature. 2026 Feb 25. doi: 10.1038/s41586-026-10169-4. Epub ahead of print. PMID: 41741649.
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