导语：在对抗胰腺癌这一致命疾病的战斗中，科学家们一直在探索新的治疗方法。近年来，个性化的RNA新抗原疫苗因其独特的潜力而成为研究的热点。本文将详细介绍一项关于个性化RNA新抗原疫苗在胰腺癌治疗中应用的突破性研究，这项研究不仅为胰腺癌患者带来了新的希望，也为癌症免疫治疗领域提供了宝贵的见解。

研究背景：

胰腺导管腺癌（PDAC）是美国第三大癌症死因，全球范围内也位列第七。PDAC的生存率在过去60年中几乎没有改善，手术虽然是唯一的根治性治疗方法，但即使经过手术，大多数患者仍会在中位7-9个月内出现疾病复发。此外，PDAC对免疫检查点抑制剂的反应率极低，这使得开发新的治疗方法变得尤为迫切。幸运的是，研究发现PDAC肿瘤实际上含有比之前预测的更多的新抗原，这些新抗原能够刺激T细胞，为疫苗治疗提供了可能。

研究方法：

本研究采用了一项Ⅱ期临床试验，测试了一种名为Autogene cevumeran的个性化新抗原疫苗。该疫苗基于尿苷酸RNA-脂质复合物纳米颗粒，能够实时从手术切除的PDAC肿瘤中合成mRNA新抗原疫苗。研究中，16名患者接受了Atezolizumab（一种抗PD-L1免疫疗法）和Autogene cevumeran的治疗，随后15名患者接受了改良版的四药化疗方案（mFOLFIRINOX）。研究的主要终点是疫苗诱导的新抗原特异性T细胞、18个月无复发生存率和肿瘤学可行性。

研究结果：

研究结果显示，Autogene cevumeran疫苗在16名患者中的8名（50%）体内诱导了新抗原特异性的T细胞反应。通过一种新的数学策略（CloneTrack）追踪T细胞克隆，并使用功能性实验，研究发现疫苗扩增的T细胞占所有血液T细胞的高达10%，并在疫苗增强剂的作用下重新扩增，包括长期存活的多能性新抗原特异性效应CD8+ T细胞。在18个月的中位随访期间，具有疫苗扩增T细胞的患者（应答者）与没有疫苗扩增T细胞的患者（非应答者）相比，具有更长的中位无复发生存期（未达到 vs 13.4个月，P= 0.003）。

总结讨论：

这项研究提供了初步证据，表明个性化的mRNA新抗原疫苗与Atezolizumab和mFOLFIRINOX联合使用，可以在手术切除的PDAC患者中诱导显著的T细胞活性，并且这种活性与延迟的PDAC复发相关。尽管样本量有限，但这些早期结果为在PDAC中进一步研究个性化mRNA新抗原疫苗提供了理由。研究还表明，尽管PDAC的突变率较低，但mRNA疫苗仍能在这种癌症中诱导针对新抗原的T细胞活性，这对于主要表现为免疫排除或荒漠表型的非炎症肿瘤具有重要意义。

此外，研究还探讨了疫苗反应与患者预后之间的关系，发现疫苗反应与延迟复发的相关性并未受到已知预后变量的混杂，如淋巴结或边缘阳性疾病的影响。研究还观察到，对疫苗有反应的肿瘤比无反应的肿瘤更具克隆性，这可能反映了免疫系统识别肿瘤并因此对疫苗产生反应的能力。同时，研究还发现新抗原的质量与疫苗新抗原的免疫原性相关，为疫苗的免疫原性提供了进一步的支持。

尽管这项研究在PDAC治疗领域取得了令人鼓舞的进展，但仍需在未来的研究中进一步验证这些发现，并探索如何优化mRNA疫苗的效力，以及如何扩展新抗原的发现空间，包括遗传变异等。此外，研究还强调了需要在更广泛的PDAC患者群体中测试个性化mRNA新抗原疫苗，并与更快的辅助mFOLFIRINOX治疗时间相结合。随着个体化癌症疫苗的经验不断积累，以及mRNA基础的SARS-CoV-2疫苗的快速发展，未来的研究有望进一步加快个体化癌症疫苗的制造时间，并实现更快速的辅助定制疫苗接种和化疗。

参考文献：

Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature. 2023;618(7963):144-150.

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