血小板生成素（TPO）主要由肝脏分泌，可与骨髓巨核细胞表面的c-Mpl受体结合，驱动巨核细胞增殖、分化、成熟、释放血小板而参与止血过程，重组人血小板生成素（rhTPO）与内源性TPO高度一致，具有相似的作用。以往，人们对TPO和血小板的认识局限于止血，随着探索深入，越来越多的研究发现TPO和血小板可相互协同或独立发挥促进肝再生的作用。本文按时间脉络梳理了自上世纪以来TPO和血小板在促进肝再生方面的研究，为临床提供参考。
key point
血小板可通过黏附肝窦内皮细胞、释放促增殖因子（如HGF、PDGF、5-HT）及激活多条信号通路（JAK2/STAT3、PI3K/AKT）调控肝再生，TPO可提升血小板计数间接促进肝再生。TPO促进肝卵圆细胞增殖、上调肝脏细胞周期相关基因、抑制凋亡及协同生长因子表达发挥促肝再生作用。多项临床研究观察到rhTPO在提升血小板计数的同时，改善了患者的肝功能。体外研究 TPO和血小板促进肝再生的潜能的早期发现20世纪40-50年代，法国血液学家Marcel Bessis利用电子显微镜首次揭示血小板内部超微结构，如颗粒、线粒体等[1]，为理解血小板的结构和功能提供了依据。
20世纪60-80年代，科学家发现浓缩血小板制备的人血小板裂解液能够支持细胞增殖，且血小板中的α颗粒富含的生长因子能够促进血管再生与伤口愈合[2-3]。1984年，Paul D等人发现，血小板衍生生长因子（PDGF）和转化生长因子β（TGF-β）能够刺激小鼠肝细胞DNA合成，可能是血小板诱导肝再生的重要调节因子[4]。随后，Nakamura T等人[5]则从大鼠血小板中纯化出肝细胞生长因子（HGF），证实其同样能够强烈刺激肝细胞DNA合成。
20世纪90年代，科学家发现血小板储存和释放的血清素（5-HT）也有促进肝再生的作用，在肝细胞周期DNA合成期，5-HT可增强再生肝组织中蛋白激酶C（PKC）底物蛋白的磷酸化水平[6]。1998年，Cardier JE等人[7]证实肝窦内皮细胞（LEC-1）可同时表达TPO及其受体c-Mpl，且在体外发现，外源性TPO能刺激无血清培养基中的肝内皮细胞增殖，效果呈剂量依赖性。
这些研究表明，TPO及血小板可能通过多因子、多通路的复杂网络调控肝再生。
动物研究 输注TPO或血小板可促进肝再生21世纪初，多项动物实验再次证实了TPO及血小板对肝再生的促进作用。一项70%肝切除大鼠的动物研究发现，通过门静脉注射血小板激活了蛋白激酶B（Akt）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2信号通路，促进了肝再生，提高了术后肝重/体重比[8]；另一项70%肝切除的重度联合免疫缺陷（SCID）小鼠研究则发现，用TPO诱导血小板增加或直接输注血小板，可与Kupffer细胞协同，释放血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子而增强肝细胞增殖能力，促进肝再生[9]。得益于血小板能释放多种生长因子，TPO诱导血小板增多甚至可促进90%肝切除术后小鼠的肝再生，提高其存活率[10-11]。
此外，2005年Ichiba M等人[12]将携带TPO基因的腺病毒导入Solt-Farber大鼠模型，发现该模型大鼠外周血小板计数上升，肝内卵圆细胞明显增殖，证明了TPO可通过诱导大鼠肝卵圆细胞增殖，从而促进肝再生的作用。2009年Shimabukuro R研究[13]发现，TPO治疗可促进大鼠HGF表达，表明TPO既能通过提升血小板计数，又能直接促进HGF水平来促进肝再生。
以上动物实验为临床应用TPO或血小板输注促进肝再生的治疗策略提供了临床前支持证据。
临床和机制研究 夯实二者促进肝再生的证据血小板的作用
2010年至今，有关TPO及血小板促进肝再生的临床研究逐渐丰富。Margonis GA等人通过CT容积分析法直接评估肝再生情况，发现低血小板组在肝切除术后2个月内肝体积的相对增加要低得多[18]。一项回顾性研究分析87例成人-成人右半肝移植病例，通过术后第9～11天CT容积测定来评估肝再生程度，结果发现血小板输注总量与CT容积呈正相关（r=0.293；P=0.006）。Han等人报道的另一项更大规模的研究，比较了输注1-6单位血小板浓缩物的患者与未输注患者的差异，同样发现血小板输注是促进移植物再生的独立影响因素[20]。
随着血小板促进肝再生循证医学证据的积累，科学家对其背后机制也有了更进一步的认识。2021年，MussbacherM等人[21]总结了血小板促进肝再生的机制：在肝损伤后，血小板会积极向窦周腔转移，与肝实质细胞直接接触，随后触发血小板活化并释放血小板可溶性因子，促进肝实质细胞增殖。血小板可黏附于LSECs，进而激活和增强LSECs，促进白细胞募集，与枯否细胞协同作用，促进其释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、HGF等细胞因子，进一步促进肝细胞增殖和再生。此外，血小板还可促进其它多个信号通路的级联反应刺激肝脏细胞的增殖，进而与肝再生进程。
△血小板促进肝再生的机制[21]
TPO的作用
在对血小板促肝再生机制的研究中，科学家也逐渐揭示了TPO促进肝再生的机制。2015年Chang C等人[22]报道的研究，通过基因表达谱分析和信号通路研究，系统解析了TPO信号通路在肝再生中的调控机制。结果发现，TPO信号通路在肝再生中显著激活：在大鼠2/3肝切除模型中，有35个与TPO信号通路相关的基因在肝再生期间显著差异表达，其中18个基因与肝再生直接相关，如参与细胞增殖、抗炎和细胞外基质调控的STAT3、PLSCR1、CTGF等基因，均呈上调状态。此外，TPO还可以通过参与多个关键信号通路调控肝再生，包括JAK2/STAT3（调控细胞周期相关基因Cyclin D1、c-Myc）、PI3K/AKT（抑制凋亡相关蛋白Caspase-3）、p38 MAPK（减少IL-6等促炎因子）。2020年国内学者[23]报道的研究显示，rhTPO可通过激活ERK通路促进人肝细胞株L02细胞增殖，且具有浓度依赖性特征。
△TPO可通过多个信号通路调控大鼠肝再生[22]
多项临床研究验证了TPO的肝再生作用，如2015年Haegele S等人[24]报道的一项前瞻性观察研究，发现肝切除术后患者的TPO水平显著升高，且TPO升高的患者与更好的预后相关。2019年，漯河市中心医院罗广立报道了rhTPO在提升丙肝血小板减少患者血小板计数的同时，改善了患者的肝功能[25]。2020年日本Ohkohchi N和国内研究团队合作，观察到一例82岁高龄的肝硬化患者接受rhTPO的长期治疗，不仅维持了血小板计数，肝功能同样得到改善[26]。后续也有多项研究均观察到rhTPO针对肝病患者血小板减少患者表现出了肝功能改善。2025年天津市第三中心医院梁静等发表在World Journal of Gastroenterology的研究显示，rhTPO治疗提升了慢加急性肝衰竭患者的HGF水平，同时改善了患者的合成功能及凝血功能，如国际化标准比值（INR）较对照组显示出差异，此外患者的出血事件和死亡率数值上显示出降低[27]。
总体来看，rhTPO可通过多条通路直接促进肝再生以及间接促进血小板增多促进肝再生，但具体机制及临床作用值得进一步研究。
总结和展望TPO作为肝脏分泌的关键因子，通过驱动血小板生成发挥止血作用，同时其促进肝再生的潜力逐渐被揭示。体内外研究证实血小板富含的生长因子（如HGF、PDGF）及血清素（5-HT）可直接刺激肝细胞增殖，输注TPO或血小板可显著提升肝切除术后动物模型的肝再生能力，改善极端肝切除后的存活率；临床研究同样验证，血小板输注是促进移植物再生的独立因素。总结机制来看，血小板通过黏附肝窦内皮细胞、释放促增殖因子及激活多条信号通路（如JAK2/STAT3、PI3K/AKT）调控肝再生；TPO则间接提升血小板计数及直接促进肝卵圆细胞增殖、上调肝脏细胞周期相关基因、抑制凋亡及协同生长因子表达发挥多重作用。未来需深化具体机制探索，优化rhTPO及血小板治疗策略，为肝再生提供更新的干预策略。
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