代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与肥胖症的防治，正从单纯减重向精细分型与多靶点调控转变。本期专栏遴选6项前沿研究，从临床循证、代谢调控机制、中医药干预三大方向，展现“肥肝并治”的最新研究进展。
在临床循证方面，针对减重药物开展的网状荟萃分析显示，替尔泊肽减重幅度居首，皮下注射司美格鲁肽是唯一可降低全因死亡与心肌梗死风险的药物；基于MASLD队列的研究则表明，EASO与《柳叶刀》新近提出的肥胖定义虽扩大了肥胖范围，却未提升对肝病的预测效能，BMI仍可有效分层肝病风险。在代谢调控机制方面，棕色脂肪来源的冷诱导代谢物3-羟基硬脂酸（3-OHSA）减轻肝脏氧化应激，发挥BAT-肝脏轴的保肝作用；FGF21则逆转肝脏瘦素抵抗，改善肥胖相关代谢合并症。在中医药干预方面，白及寡糖经重塑肠道菌群、修复肠道屏障等，改善MASLD；桑叶紫云英苷则靶向AMPK，改善糖脂代谢紊乱。
综上，本期研究充实肥胖与MASLD的循证基础，深化机制认识，拓宽干预路径，为“肥肝并治”提供了有力支撑。
张荣臻
广西中医药大学附属国际壮医医院
教授，医学博士，博士研究生导师，博士后合作导师。广西中医药大学附属国际壮医医院副院长，中国民族医药学会适宜技术分会副会长，中国中医药研究促进会肝胆病分会副会长，中国民族医药学会肝病分会副秘书长，《中华肝脏病杂志》青年编委，广西中医药学会疫病专业委员会主任委员，中华中医药学会肝病分会理事，中华中医药学会感染病分会理事，中国中西医结合学会肝病分会理事，广西中医药大学拔尖人才、广西中医药大学岐黄学者团队负责人等。
主要从事慢乙肝、肝硬化、肝癌、肝衰竭的临床与基础研究，先后主持国家自然科学基金项目3项，广西赋能行动计划（重点研发计划）项目1项、广西自然科学基金项目3项（含重点项目1项）、广西教育改革项目1项、厅局级课题2项，参与国家自然基金项目16项、省部级20余项；获广西科技进步奖一等奖2项、广西科技进步奖二等奖1项、广西科技进步奖三等奖1项，中国民族医药学会科学技术一等奖2项，中国民族医药协会科学技术一等奖1项。发表论文100余篇，专著1部，其中被SCI收录5篇，核心期刊30余篇。
01
Comparative effects of drugs for adults with overweight or obesity: systematic review and network meta-analysis
药物对超重或肥胖成人的疗效对比：系统评价和网络荟萃分析
Nong K, Shi Q, Xie X, et al. Comparative effects of drugs for adults with overweight or obesity: systematic review and network meta-analysis[J]. BMJ, 2026, 394: e372161. doi:10.1136/bmj-2026-372161
该研究汇总最新循证证据，阐明各类药物用于超重/肥胖成人的获益与风险差异，为政策制定者、医保支付方、临床医师及患者提供决策依据。
该研究为系统综述与网状Meta分析，共分析24项结局指标，采用频率学随机效应模型、贝叶斯剂量-反应模型、推荐分级评估、制定与评价（GRADE）体系以及Cochrane偏倚风险评估工具2.0版开展分析。
研究者检索截至2025年11月12日的医学文献数据库（Medline）、荷兰医学文摘数据库（Embase）及考克兰图书馆（Cochrane Library）。研究纳入标准为研究周期≥12周的随机对照试验，试验设置包含药物对比生活方式干预、安慰剂或其他减重药物。
本网状荟萃分析纳入262项临床试验（99791例受试者），评估19种减重药物，随访时长12~172周。中等至高质量证据显示，随访1年时，相较于单纯生活方式干预，替尔泊肽可实现显著减重（均数差-14.9%，95%CI：-16.0%~-13.9%）；卡格列肽-司美格鲁肽复方制剂（CagriSema，-14.8%，-16.9%~-12.7%）、口服司美格鲁肽（-10.9%，-12.7%~-9.1%）、奥氟格列隆（orforglipron，-9.9%，-12.4%~-7.5%）、皮下注射司美格鲁肽（-9.8%，-10.6%~-9.1%）、芬特明-托吡酯复方制剂（-8.1%，-9.7%~-6.5%）同样具备明显减重效果。多款新型在研药物（埃诺格鲁肽、玛仕度肽、瑞他鲁肽）减重幅度与之相当或更高（13.1%~14.6%；证据等级极低至低）。
中等至高质量证据提示，因不良事件停药发生率较高的药物包括奥氟格列隆、纳曲酮-安非他酮复方制剂、利拉鲁肽、芬特明-托吡酯复方、CagriSema以及口服司美格鲁肽（RR=1.9~4.2）；纳曲酮-安非他酮复方、口服司美格鲁肽、奥氟格列隆、替尔泊肽所致胃肠道不良反应风险增加最显著（RR=3.1~4.2）。部分药物会升高疲劳发生风险，其中纳曲酮-安非他酮复方风险最高（RR=8.9；1年内每千人绝对增加331例），其次为奥氟格列隆（RR=3.4；每千人新增100例）与CagriSema（RR=3.2；每千人新增92例）。
替尔泊肽减脂效果最优（脂肪量下降25.7%），但同时造成最大幅度的瘦体重流失（下降8.3%）。皮下注射司美格鲁肽是唯一可降低全因死亡风险（RR=0.81，95%CI：0.72~0.93）与心肌梗死风险（RR=0.72，0.61~0.85）的药物，该结论主要基于高危人群心血管结局试验数据。
皮下注射司美格鲁肽（RR=0.43，0.21~0.84）与替尔泊肽（RR=0.49，0.27~0.88）可降低心力衰竭发生风险。尚无药物被证实能够显著降低肾衰竭风险或使生活质量改善达到公认最小临床重要差异阈值（纳入43项试验，45663名受试者；所有指标均数差＜5分，最小临床重要差异值为10分）。亚组分析显示，除皮下注射司美格鲁肽在更长试验周期中减重效果更强外，不同给药剂量、人群特征亚组间，各类药物的相对疗效未观察到显著差异。
各类肥胖治疗药物1年减重效果存在明显差异，通常减重获益越大，伴随的不良反应与停药风险越高。多数药物无法带来具有临床意义的生活质量改善，仅少数药物展现心血管获益。临床决策需充分权衡获益与风险，推行医患共同决策模式。
点 评
肥胖症已成为全球性公共卫生问题，相关药物研发进展迅速，但各类药物在减重效果、心血管获益及安全性方面的差异尚缺乏系统比较。Nong等发表于《英国医学杂志》（BMJ）的这项系统评价与网络荟萃分析，汇总了截至2025年11月的262项随机对照试验，共计99791例受试者，评估19种减重药物在24项结局指标上的获益与风险。研究采用频率学随机效应模型、贝叶斯剂量-反应模型、GRADE证据分级体系及Cochrane偏倚风险评估工具2.0版，方法学严谨规范。
研究发现，中等至高质量证据表明，替尔泊肽（减重14.9%）与卡格列肽-司美格鲁肽复方制剂（CagriSema，减重14.8%）减重效果最为显著，口服及皮下注射司美格鲁肽、奥氟格列隆、芬特明-托吡酯复方同样可带来有临床意义的体重下降。然而，更大减重获益通常伴随更高的不良事件停药率及胃肠道症状、疲劳等不良反应风险。值得注意的是，皮下注射司美格鲁肽是唯一被证实可降低全因死亡风险（RR=0.81）与心肌梗死风险（RR=0.72）的药物，替尔泊肽与司美格鲁肽均可降低心力衰竭风险。但令人遗憾的是，即便实现显著减重，所有药物在1年内均未能使生活质量改善达到最小临床重要差异阈值。
该研究依托大规模证据基础，比较了减重药物的多维度获益与风险，为临床决策提供了高质量的循证依据，对政策制定、医保支付及医患共同决策具有重要参考价值。但研究也存在一定局限性：多数试验随访时间较短，长期安全性及心血管结局数据有限；缺乏个体患者数据限制了对年龄、性别、并发症等亚组疗效差异的深入探索；瑞他鲁肽、玛仕度肽等部分新型在研药物证据等级较低。未来需进一步开展长期随访的头对头试验，并探索减重药物在不同人群中的个体化治疗策略。
02
Implications of new obesity definitions in theification and outcomes of patients with MASLD
新的肥胖定义对MASLD患者分类和预后的影响
Cai J, Yip TC, Lin H, et al. Implications of new obesity definitions in theification and outcomes of patients with MASLD[J]. Hepatology, Published online July 27, 2026. doi:10.1097/HEP.0000000000001827
近年学界提出了不局限于体重指数（BMI）的新型肥胖定义。该研究旨在评估不同判定标准下肥胖人群占比，并分析其与肝脏相关事件（LREs）的关联。
本研究分析了多国振动控制瞬时弹性成像（VCTE）预后队列数据，共纳入12583例MASLD患者。研究采用三套标准界定肥胖：仅依靠BMI；欧洲肥胖研究学会（EASO）标准（BMI判定肥胖，或超重且腰高比[WHtR]≥0.5共存疾病）；《柳叶刀》委员会标准（①BMI判定肥胖且至少1项人体测量指标升高；②至少2项人体测量指标升高；③BMI≥40 kg/m²）。按BMI标准划分的正常体重、超重、肥胖人群，每千人年肝脏相关事件发生率依次为2.4（95%CI：1.5-3.7）、3.4（95%CI：2.6-4.5）、5.2（95%CI：4.3-6.3）。
总体来看，分别有20.4%、34.1%的患者经BMI判定不属于肥胖，但符合EASO标准、《柳叶刀》委员会标准的肥胖定义。相较于非肥胖人群，这部分新划分出的肥胖人群肝脏相关事件风险并未升高（EASO标准校正后亚分布风险比[aSHR]=1.15[0.64-2.08]；《柳叶刀》标准aSHR=0.75[0.42-1.34]），对应的每千人年事件发生率分别为2.9（95%CI：1.9-4.3）、2.7（95%CI：1.8-3.9）。仅当腰高比接近0.6时，肝脏相关事件风险才显著上升。
新型肥胖定义扩大了肥胖人群范围，但相较于单纯采用BMI标准，并未提升肝脏相关事件的预测效能。更高的腰围相关临界值有待进一步验证。
点 评
肥胖的传统定义长期依赖于体重指数（BMI），但BMI无法反映体成分分布及肥胖相关器官功能障碍，近年欧洲肥胖研究学会（EASO）及《柳叶刀》委员会相继提出了纳入腰围、腰高比等人体测量指标的新型肥胖定义。Cai等发表于Hepatology的这项多国队列研究，基于振动控制瞬时弹性成像（VCTE）-Prognosis队列共12583例MASLD患者，评估了三套肥胖定义标准（BMI标准、EASO标准及《柳叶刀》委员会标准）下肥胖人群占比及其与肝脏相关事件（LREs）的关联。
研究结果显示，按BMI标准划分的正常体重、超重和肥胖人群的LREs发生率呈梯度上升（每千人年分别为2.4、3.4和5.2）。然而，分别有20.4%和34.1%的患者经BMI判定不属于肥胖，但符合EASO或《柳叶刀》标准的肥胖定义。这部分新划分出的肥胖人群的LREs风险并未显著高于非肥胖人群（EASO标准校正后亚分布风险比为1.15，《柳叶刀》标准为0.75），对应的每千人年事件发生率分别为2.9和2.7。限制性立方样条分析进一步提示，仅当腰高比接近0.6时，LREs风险才显著上升。
该研究利用国际多中心大样本队列，首次在MASLD患者中验证了新肥胖定义对肝脏结局的预测价值，具有较强的临床指导意义。研究证实，BMI定义的肥胖在MASLD患者中仍能有效分层肝脏相关事件及肝硬度进展风险，而EASO及《柳叶刀》的新定义虽扩大了肥胖人群范围，但采用当前推荐的腰围相关阈值时并未改善肝脏事件预测效能。研究也存在一定局限性：部分患者因数据缺失未被纳入分析，可能产生选择偏倚；缺乏随访期间腰围等指标的动态数据，无法评估肥胖状态变化对结局的影响；探索性提高腰高比阈值至0.6的发现尚需外部验证。未来研究应进一步探索更适合肝脏风险分层的人体测量学阈值，并评估新定义在更广泛人群中的适用性。
吴眉
上海中医药大学附属曙光医院
博士，主任医师，硕士生导师。
专业方向：中西医结合肝病
上海中医药大学附属曙光医院肝病科主任医师
中国民族医药学会肝病分会理事
上海市中医药学会亚健康分会常委委员
Gastroenterology & Hepatology Research杂志青年编委
上海中医药学会感染病学会委员
上海市抗癌协会传统医学专委会委员
中国中医药研究促进会中医肝胆病分会理事
上海中医药大学优秀青年
上海市住院医师规范化培训优秀指导医师
入选上海中医药大学杏林传承型人才培养计划
以第一或通讯作者发表SCI及核心期刊论文20余篇；参加编写著作6部，主编1部；主持国家自然基金1项及局级课题5项；科研成果2项。
03
Brown fat protects against hepatic oxidative stress by remodeling the circulating metabolome
棕色脂肪通过重塑循环代谢组来防止肝脏氧化应激
Wang D, Li M, Lu T, et al. Brown fat protects against hepatic oxidative stress by remodeling the circulating metabolome[J]. Cell Metab, Published online July 14, 2026. doi:10.1016/j.cmet.2026.06.020
棕色脂肪组织（BAT）除产热作用外，还参与全身代谢调控，但BAT与其他器官沟通所依托的循环介质尚不明确。该研究对棕色脂肪消融小鼠及棕色脂肪活性水平各异的人群队列开展全面血清代谢组学与脂质组学检测，阐释棕色脂肪活性如何塑造循环代谢组特征。通过整合血清、组织、胞外液及条件培养基多组数据集，研究者构建与棕色脂肪相关的循环分子特征谱。分析结果证实，棕色脂肪在清除循环支链氨基酸与甘油三酯过程中发挥关键作用。本研究同时发现一种冷诱导代谢物——3-羟基硬脂酸（3-OHSA），该物质主要由棕色脂肪合成并释放入血液循环。3-羟基硬脂酸可作为冷激活棕色脂肪的循环标志物，作用于肝脏，降低线粒体膜电位、减少活性氧生成，进而抑制氧化应激。本研究建立了鉴定棕色脂肪源性介质的研究体系，并揭示介导代谢应激适应的棕色脂肪-肝脏调控轴。
点 评
BAT是一种特化的产热脂肪，富含线粒体及解偶联蛋白1（UCP1），呈多房性脂滴结构。其受交感神经释放的去甲肾上腺素调控，激活β3受体，通过cAMP-PKA通路磷酸化脂肪酶，释放游离脂肪酸作为UCP1配体，介导线粒体质子漏，使氧化磷酸化解耦联，将化学能转化为热能（非颤抖性产热）。BAT还高表达GLUT4摄取葡萄糖，分泌VEGF并利用脂蛋白脂肪酶（LPL）清除血脂，可通过重塑循环代谢组，在清除循环中的支链氨基酸(BCAA)和甘油三酯(TG)方面发挥关键作用。BAT的活性与BMI及年龄呈负相关，与胰岛素敏感性正相关，是改善代谢综合征的潜在靶点。
本文探讨了BAT通过分泌特定代谢物和脂质来调节全身能量代谢的机制。研究采用BAT敲除小鼠模型，结合血清代谢组学和脂质组学分析，系统筛选了BAT来源的循环分子。研究发现：1.BAT敲除小鼠与同窝对照小鼠在不同温度条件下每种循环代谢物或脂质有差异，共筛选出206种代谢物和249种脂质作为BAT响应性循环分子；2.3-羟基硬脂酸(3-OHSA)是一种由BAT产生的冷诱导代谢物，在寒冷暴露后释放到循环中，可作为BAT活性的循环标志物；3.BAT来源的3-OHSA通过降低肝脏线粒体膜电位，减少线粒体活性氧（ROS）的产生，从而保护肝脏免受氧化应激；4.在BAT缺失的小鼠中，肝脏的氧化应激标志物水平升高，3-OHSA可通过腺嘌呤核苷酸转位酶2（ANT2）介导降低肝脏线粒体膜电位和氧化应激的作用。
该研究提示，BAT可通过重塑循环代谢物谱，特别是产生并释放冷诱导代谢物3-OHSA，保护肝脏免受氧化应激。同时，3-OHSA通过降低肝脏线粒体膜电位和活性氧产生，从而限制氧化应激，揭示了BAT-肝脏轴在协调代谢应激适应中的重要作用。
本研究的不足之处在于，人类队列研究样本量有限，主要由健康的年轻男性组成（平均年龄23.2岁），可进一步在不同人群中调查BAT来源代谢物与脂肪肝、2型糖尿病等代谢相关疾病患病率之间的关联。
04
FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance
FGF21与瘦素协同作用，通过逆转肝脏瘦素抵抗来改善肥胖相关代谢合并症
Shen Q, Zou H, Jin L, et al. FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance[J]. Cell Metab, Published online July 16, 2026. doi:10.1016/j.cmet.2026.06.021
瘦素抵抗限制了瘦素用于治疗肥胖相关代谢合并症的应用前景。本研究证实，成纤维细胞生长因子21（FGF21）可逆转肥胖诱发的外周瘦素抵抗，进而与瘦素协同调控机体代谢。FGF21作用于脂肪细胞，促进脂联素分泌；脂联素进一步通过磷酸化激活肝细胞内信号转导与转录激活因子1（STAT1），上调瘦素受体表达。腹腔注射长效FGF21/瘦素双激动剂，相较于FGF21或瘦素单药激动剂，能够发挥更强的药理效应，在不影响摄食量的前提下，抑制饮食诱导小鼠体重增长、改善胰岛素抵抗、高血糖、血脂紊乱以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病。在人原代肝细胞与肝脏类器官模型中，脂联素（而非FGF21）可逆转棕榈酸/油酸诱导的瘦素受体b下调，恢复瘦素抑制糖异生与肝脂肪变性的作用。综上，FGF21与瘦素双重激动策略可在外周组织发挥协同互补效应，有望成为治疗肥胖相关多种代谢疾病的有效手段。
点 评
肥胖及其并发症（如糖尿病、脂肪肝）是重大公共卫生问题，现有治疗手段有限，亟须开发更有效的联合治疗策略。FGF21是一种重要的代谢调节因子，能够改善肥胖小鼠的体重、血糖和肝脏脂肪变性。瘦素是调控能量平衡的核心激素，但肥胖状态下常出现瘦素抵抗，表现为下丘脑及外周组织中瘦素受体表达下调或信号传导受损。在肥胖相关代谢疾病中，FGF21虽具有治疗潜力，但受限于瘦素抵抗，尤其是肝脏瘦素抵抗，本研究旨在阐明FGF21通过脂联素-STAT1通路恢复肝脏瘦素受体表达、逆转瘦素抵抗的分子机制，为联合治疗提供理论依据。
本研究通过构建肝细胞特异性瘦素受体敲除/敲入小鼠及脂联素敲除小鼠模型，制备FGF21-Fc-leptin双激动剂融合蛋白并验证其活性，对肥胖小鼠进行为期2周的给药治疗，评估体重、血糖、血脂等代谢指标，并通过Western blot、ChIP等分子生物学手段验证FGF21-脂联素-STAT1-肝脏瘦素受体信号通路。研究结果提示：1.FGF21与瘦素联合使用在改善肥胖、高血糖、高脂血症和脂肪肝方面具有协同作用，且这种作用不依赖于食欲调节；2.FGF21通过促进脂肪细胞分泌脂联素，进而在肝细胞中上调瘦素受体b（Leprb）的表达，从而改善肝脏瘦素抵抗；3.肝细胞特异性敲除瘦素受体（Lepr）会阻断FGF21/瘦素双激动剂的抗肥胖及相关代谢并发症，在db/db小鼠中，肝细胞特异性恢复功能性Lepr的表达，足以恢复FGF21/瘦素双激动剂的治疗效果；4.脂联素通过激活STAT1转录因子，上调肝细胞中Leprb的表达，进而增强瘦素信号；5.在脂质负载的肝细胞和人类肝脏类器官中，脂联素（而非FGF21）能够逆转游离脂肪酸诱导的瘦素受体下调，并恢复瘦素抑制糖异生和肝脏脂肪变性的能力，脂联素基因敲除会消除FGF21/瘦素双激动剂在肥胖小鼠中的协同效力。
该研究揭示了“FGF21→脂肪组织脂联素分泌→肝细胞STAT1→肝脏瘦素受体上调→恢复瘦素敏感性”这一全新的肝脏特异性调控轴，为肥胖、2型糖尿病及代谢功能障碍相关脂肪性肝病的联合治疗提供了重要的理论基础和药物开发靶点。
卢晨霞
湖北省中医院肝病研究所
湖北省中医院肝病研究所主治医师，中国中医科学院广安门医院博士后，《中西医结合肝病杂志》期刊编辑，中华中医药学会肝胆病分会青年委员、世界中医药学会联合会方药量效研究专业委员会理事、中国中医药研究促进会肝胆病分会理事，主持国家自然科学基金青年项目、湖北省自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金面上资助项目各1项，参与四大慢病科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金等国家、省部级课题8项，发表SCI论文6篇，英文论文2篇，中文期刊论文8篇，参编学术论著2部、专利2项、软件著作权2项。
05
Bletilla striata oligosaccharides alleviate high-fat diet-induced metabolic associated fatty liver in mice through modulation of gut microbiota and host metabolism
白及寡糖通过调控肠道菌群与宿主代谢改善高脂饮食诱导的小鼠代谢相关脂肪性肝病
Lei K, Li J, Wei K, et al. Bletilla striata oligosaccharides alleviate high-fat diet-induced metabolic associated fatty liver in mice through modulation of gut microbiota and host metabolism[J]. Front Nutr, 2026, 13: 1852189. doi:10.3389/fnut.2026.1852189
肠-肝轴功能紊乱是MASLD发生发展的重要驱动因素，但有效的治疗手段仍较为匮乏。白及寡糖（BSO）具备免疫调节活性，但其能否经由肠-肝轴干预MASLD尚不明确。本研究旨在探究白及寡糖是否可通过调节肠道菌群、肠道屏障功能及肝脏炎症改善MASLD，并阐明相关作用机制。
研究者采用高脂饮食喂养8周构建小鼠MASLD模型，随后持续12周灌胃给予不同剂量白及寡糖（150、300、600 mg/kg）或二甲双胍干预。与MASLD模型组相比，高剂量白及寡糖可抑制小鼠体重增长，降低空腹血糖水平，减少肝脏甘油三酯蓄积，同时减轻肝损伤、肝脂肪变性与肝脏炎症。机制层面，白及寡糖能够修复肠道屏障，上调结肠紧密连接蛋白，激活结肠LXRα/ABCA1信号通路，并抑制肝脏TLR4/NF-κB炎症通路。白及寡糖可重塑肠道菌群结构，富集毛螺菌科、颤螺菌科有益菌；同时调控肝脏代谢物水平，表现为confertifoline含量下降、D-肌肌醇-4-磷酸水平升高。此外，白及寡糖可激活肠道FXR/FGF15信号轴，改善胆汁酸代谢紊乱，使牛磺-ω-鼠胆酸、胆酸含量降低。
该研究系统证实，白及寡糖可通过多靶点肠-肝轴机制改善MASLD，包括重塑肠道菌群、修复肠道屏障、激活LXRα/ABCA1与FXR/FGF15信号通路，进而抑制TLR4/NF-κB介导的肝脏炎症。相较于现有干预手段，白及寡糖安全性良好，兼具多重调控作用。该研究结果提示白及寡糖具备MASLD治疗潜力，有望开发为膳食补充剂或益生元制剂。
点 评
BSO是从白及药材中获得的低聚糖活性组分。低聚糖类天然产物具有水溶性好、肠道暴露充分和潜在益生元样作用等特点，正成为肠-肝轴相关干预性研究的重要候选物质。相较于既往对白及多糖免疫调节和屏障保护作用的研究，本研究进一步把BSO置于高脂饮食诱导的MASLD小鼠模型中，观察其对肠道微生态、胆汁酸代谢、肠黏膜屏障和肝脏炎症的影响。其研究意义在于由一般药效评价推进至跨器官机制整合，也为中药来源寡糖类活性组分的功能开发提供了较系统的实验依据。严格而言，BSO属于具有一定分子量分布和组成特征的寡糖组分，其后续研究尤其需要重视结构表征、批间一致性及活性物质边界。
研究采用雄性C57BL/6J小鼠，经高脂饮食喂养8周确认模型后，再连续干预12周，设置150、300、600 mg/kg三个BSO剂量组及二甲双胍阳性对照。该干预性设计优于预防性同步给药，能够在已形成代谢异常和肝脂肪变性的基础上评价干预效果。研究终点覆盖体重、糖耐量、胰岛素抵抗、血清与肝脏脂质、转氨酶、肝脏及结肠组织学，并进一步结合Western blot、qRT-PCR、16S rRNA测序、肝脏非靶向代谢组和盲肠内容物靶向胆汁酸分析。多剂量、阳性药对照及多组学联合是本研究的主要方法学优势。
结果显示，BSO可剂量依赖性改善MASLD小鼠体重增长、空腹血糖、HOMA-IR、糖耐量、血脂和肝脏脂质蓄积，其中BSO高剂量组小鼠多项指标改善效果接近二甲双胍组；各组进食量无明显差异，说明其体重效应不太可能仅由抑制摄食造成。机制层面，BSO提高MASLD小鼠结肠ZO-1、Occludin和Claudin-1表达，降低血清LPS、DAO和D-乳酸，并伴随结肠LXRα/ABCA1、FXR/FGF15信号增强以及肝脏CD14/TLR4/MYD88/NF-κB炎症信号减弱；尤其是BSO上调结肠而非肝脏LXRα的结果，提示其肝脏获益可能首先源于肠道局部作用。菌群分析显示其提高微生物均匀度并富集Lachnospiraceae、Oscillospiraceae；代谢组和胆汁酸分析则提示confertifoline、肉豆蔻酸及多种结合型或次级胆汁酸发生回调。上述结果共同支持BSO可能通过肠道屏障—微生物—胆汁酸—肝脏炎症网络发挥作用，但目前各层证据主要表现为同步变化，尚不能据此确认完整的因果传递顺序。
研究目前仍以关联性证据为主，后续可进一步明确BSO的寡糖序列、聚合度分布、体内暴露和构效关系，并结合粪菌移植、短链脂肪酸定量、HDL亚组分分析及肠上皮特异性基因模型补强因果证据；同时开展长期毒理、药代动力学和不同性别、不同模型的重复验证，探索其作为膳食干预成分或候选药物的真实转化价值。
06
Astragalin from Morus alba L. ameliorates high-fat diet-induced obesity-related metabolic disturbances in mice and is associated with hepatic AMPK/PI3K/AKT signaling
桑叶来源紫云英苷改善高脂饮食诱导小鼠肥胖相关代谢紊乱并调控肝脏 AMPK/PI3K/AKT信号通路
Manzoor M, Dan W, Mao H, et al. Astragalin from Morus alba L. ameliorates high-fat diet-induced obesity-related metabolic disturbances in mice and is associated with hepatic AMPK/PI3K/AKT signaling[J]. J Ethnopharmacol, Published online July 6, 2026. doi:10.1016/j.jep.2026.122164
桑（Morus alba L.，白桑）在中医药与阿育吠陀医学中均被视作功能性药食原料与营养补充剂，用于高血压、糖尿病、肥胖等病症的调理。中医典籍记载桑叶能够改善肝脏脂质代谢、促进脂质排泄，进而用于肥胖干预。
本研究采用高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠模型，探究桑叶提取物及其黄酮活性成分紫云英苷（ASG）的抗肥胖作用，并阐明潜在分子机制。
研究对高脂饮食小鼠采用干预方案，分别给予桑叶水提物或紫云英苷干预。检测小鼠体重、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性、血脂谱、肝脂肪变性及炎症因子水平；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测全身与肝脏炎症水平；通过实时荧光定量PCR（RT-PCR）与蛋白质免疫印迹（Western blotting）分别检测葡萄糖转运蛋白GLUT1、GLUT2的基因与蛋白表达水平。借助细胞热位移试验（CETSA）、药物亲和响应靶点稳定性试验（DARTS）及分子对接分析化合物与靶点的相互作用；蛋白质免疫印迹检测AMP活化蛋白激酶（AMPK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2（CaMKK2）、肝激酶B1（LKB1）磷酸化水平。采用Compound C进行药物抑制实验，验证AMPK在通路中的作用。
结果显示，桑叶提取物干预可显著抑制肥胖小鼠体重增长、改善血脂水平、减轻肝脏脂质蓄积。植物化学成分分析证实紫云英苷是其主要活性组分。紫云英苷可重现桑叶提取物多项有益效应，抑制体重上升、改善葡萄糖耐量与胰岛素敏感性、减轻肝脏脂质负荷并缓解炎症。紫云英苷能够降低全身及肝脏促炎因子水平，调控肝脏与肠道GLUT1/GLUT2基因及蛋白表达。机制研究中，CETSA、DARTS与分子对接结果提示紫云英苷可作用于AMPK，上调肝脏AMPK、PI3K/AKT磷酸化水平。联合给予AMPK抑制剂Compound C可削弱紫云英苷的多项代谢保护效应，印证AMPK参与介导该保护作用。
紫云英苷可改善高脂饮食小鼠肥胖相关代谢紊乱，该效应与靶向AMPK、上调肝脏AMPK/PI3K/AKT磷酸化水平相关。上述结果表明紫云英苷是极具潜力的天然先导化合物，可用于肥胖相关代谢异常的干预；仍需开展进一步研究，明确其直接作用靶点及下游信号传导通路。
点 评
紫云英苷（astragalin）为山柰酚-3-O-葡萄糖苷，是桑叶中具有代表性的黄酮苷类成分之一，已有抗炎、抗氧化及糖脂代谢调节等药理研究基础。本研究先评价桑叶提取物的整体药效，再从提取物中分离纯化紫云英苷，并通过HR-MS和¹H NMR完成结构确认，继而考察该单体能否重现提取物的主要代谢保护效应。对中药单体研究而言，准确标明来源部位、提取分离过程及原植物鉴定凭证，是保证结果可重复和建立成分溯源关系的基本前提。
研究采用雄性ICR小鼠高脂饮食喂养10周后再连续给药4周，紫云英苷设置5、10、20 mg/kg三个剂量，并以二甲双胍作为阳性对照；另设独立的Compound C干预实验验证AMPK参与。药效评价指标包括体重增长、摄食、空腹血糖、GTT、ITT、血脂、转氨酶、肝脏TG/TC、脏器重量以及血清和肝脏炎症因子，同时检测肝脏和肠道GLUT1/GLUT2表达。机制研究进一步采用CETSA、DARTS和多模式分子对接观察紫云英苷与AMPK的结合潜力，并检测AMPK、PI3K、AKT及上游CaMKK2、LKB1的磷酸化水平。
结果表明，紫云英苷可剂量依赖性减轻肥胖小鼠体重增长和血脂异常，降低ALT、AST、肝重、附睾脂肪重量及肝脏TG/TC，并减少血清和肝脏IL-6、IL-1β、TNF-α；同时改善GTT和ITT，调节肝脏GLUT1/GLUT2及肠道GLUT2表达。CETSA显示紫云英苷处理后AMPK热稳定性增加，DARTS显示AMPK对蛋白酶降解的耐受增强，分子对接提出多个可能结合口袋；Western blot则显示肝脏AMPK、PI3K和AKT磷酸化升高，而CaMKK2、LKB1磷酸化未见相应增强。Compound C可削弱紫云英苷对体重、血脂、炎症和GLUT表达的多项改善作用，支持AMPK是其药效的重要介导环节。研究尝试回答了中药单体研究中“活性成分是什么、可能作用于何处、阻断该靶点后效应是否消失”这三个关键问题。
该研究仍有几项关键方法学问题。首先，紫云英苷明显降低摄食量，却未设置配对喂养组，因而体重、血脂和胰岛素敏感性改善中可能混入能量摄入下降的因素。其次，Compound C并非高度特异的遗传学验证工具；CETSA和DARTS是在复杂组织裂解体系中观察蛋白稳定性变化，分子对接也仅提供结构预测，尚需SPR、ITC、蛋白激酶实验或晶体/冷冻电镜结构确认直接亲和力、结合位点及功能效应。再次，肝脏评价亦缺少系统组织学评分和纤维化终点。后续研究可加入配对喂养、代谢笼和体成分分析，采用组织特异性AMPK敲除或敲低验证因果关系，同时完成提取物中紫云英苷定量、药代动力学、长期毒理及雌雄动物验证，从而推动该单体由机制候选向可重复、可转化的天然先导化合物发展。