导语：同样是每天一杯酸奶，为何有人获益显著，有人却收效甚微？结直肠癌预防的饮食处方长期面临“一刀切”的困境，而肿瘤内部微生物特征的差异，或许正是解开这一谜题的关键钥匙。

结直肠癌作为全球第三大常见恶性肿瘤，其病因学研究已从宏观生活方式深入至微观肠道菌群层面。酸奶作为富含益生菌的发酵乳制品，其潜在抗癌作用在流行病学领域已积累大量证据——多项前瞻性队列研究和荟萃分析提示，规律摄入酸奶与结直肠癌风险降低相关，且可能通过调节肠道微生态、增强肠道屏障功能、产生短链脂肪酸等机制发挥肿瘤抑制作用。

双歧杆菌（Bifidobacterium）为酸奶中重要的益生菌株，既往研究提示，肿瘤组织双歧杆菌阳性可能与印戒细胞组织学特征相关，且可能反映肠道屏障功能受损状态。然而，组织双歧杆菌丰度是否构成酸奶摄入与结直肠癌关联的效应修饰因子。

2025年1月，Gut Microbes杂志发表了一篇题为"Long-term yogurt intake and colorectal cancer incidence subclassified by Bifidobacterium abundance in tumor"的文章作者团队基于分子病理流行病学（MPE）的理论范式，创新性地将长期饮食暴露（酸奶摄入）、肿瘤组织微生物特征（双歧杆菌丰度）与癌症发生结局进行整合分析。研究特别关注近端结肠癌这一解剖亚型，因其在胆汁酸代谢和微生物组成方面具有独特性，可能成为酸奶摄入发挥保护效应的特定作用靶点。

本研究是一项基于美国两项大型前瞻性队列研究——护士健康研究（Nurses' Health Study, NHS）和卫生专业人员随访研究（Health Professionals Follow-up Study, HPFS）——的分子病理流行病学分析，旨在检验长期酸奶摄入与结直肠癌发病风险的关联是否因肿瘤组织双歧杆菌丰度而异。研究采用前瞻性队列事件-肿瘤生物样本库方法（PCIBM），将流行病学暴露评估与肿瘤分子病理特征检测进行有机整合。

样本纳入方面，NHS于1976年纳入121,700名30-55岁女性注册护士，HPFS于1986年纳入51,529名40-75岁男性卫生专业人员。排除基线期癌症（非黑色素瘤皮肤癌除外）、息肉病综合征、炎症性肠病、能量摄入不合理（女性<600或>3500 kcal/日，男性＜800或＞4200 kcal/日）或酸奶摄入数据缺失者后，最终纳入132,056名参与者（NHS 87,379人，HPFS 44,677人）进入分析。饮食评估采用经验证的半定量食物频率问卷（FFQ），每4年更新一次，酸奶摄入按累积平均摄入量分为四组：＜1份/月、1-3份/月、≥4份/月至＜2份/周、≥2份/周。验证研究显示，FFQ与饮食记录酸奶摄入的相关系数达0.97，具有极高的测量准确性。

研究流程图

结直肠癌病例通过两年一次的问卷随访确认，经研究医师盲法审阅病理和医疗记录后纳入。关键的创新在于肿瘤组织双歧杆菌检测：从全美各医院收集福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织块，采用TaqMan探针法定量检测16S rRNA基因双歧杆菌属特异性序列，以通用16S rRNA为内参，采用2^-ΔCt法计算相对丰度，将可检出双歧杆菌DNA者定义为阳性，未检出者为阴性。

NEOTERIC研究的核心发现为长期酸奶摄入与结直肠癌关联的双歧杆菌依赖性异质性。在总计3,079例结直肠癌病例中，1,121例（36.4%）具有可用的肿瘤双歧杆菌数据，其中346例（30.9%）为双歧杆菌阳性，775例（69.1%）为阴性。经多变量校正后，总体分析显示酸奶摄入与结直肠癌风险无显著线性关联（Ptrend=0.57），最高摄入组（≥2份/周）相较于最低组（＜1份/月）的风险比（HR）为0.94（95%CI: 0.75-1.17）。然而，这一无效结果在按双歧杆菌状态分层后发生了戏剧性分化。

主要假设检验结果显示，酸奶摄入与结直肠癌的关联因双歧杆菌丰度而存在统计学显著异质性（P heterogeneity=0.0002）。具体而言，在双歧杆菌阳性肿瘤中，≥2份/周酸奶摄入者的多变量校正HR为0.80（95%CI: 0.50-1.28），呈现保护性趋势；而在双歧杆菌阴性肿瘤中，相应HR为1.09（95%CI: 0.81-1.46），提示无关联甚至轻微风险增加。这种方向相反的效应模式构成了研究最引人注目的发现——酸奶的抗癌效应并非广谱存在，而是特异性地作用于携带双歧杆菌的肿瘤亚型。

解剖部位分层分析进一步揭示了近端结肠癌的特殊性。在双歧杆菌阳性近端结肠癌中，≥2份/周酸奶摄入的多变量校正HR为0.53（95%CI: 0.27-1.06），虽未达到严格显著性水准，但呈现强烈保护趋势（P trend=0.06）；而在双歧杆菌阴性近端结肠癌中，相应HR为1.51（95%CI: 1.02-2.24），提示风险显著增加。两组间异质性检验P值为0.018，接近预设显著性水准。相比之下，远端结肠癌和直肠癌未观察到类似的异质性模式。这一发现支持了近端结肠作为酸奶-双歧杆菌-肿瘤轴关键作用部位的假说，可能与该部位独特的胆汁酸代谢微环境和微生物组成有关。

敏感性分析进一步验证了结果的稳健性。额外校正钙摄入、去除逆概率加权、以及逐一排除各协变量的分析均显示一致的结果模式。

表1 酸奶摄入量与结直肠癌发病率的关系，包括总体情况以及根据肿瘤组织中双歧杆菌的丰度的不同情况

本研究基于美国两项大型前瞻性队列研究的长期随访数据，创新性地采用分子病理流行病学方法，首次证实长期酸奶摄入与结直肠癌的关联因肿瘤组织双歧杆菌丰度而异——双歧杆菌阳性肿瘤呈现保护性趋势（HR0.80），而双歧杆菌阴性肿瘤无此关联（HR1.09），该异质性在近端结肠癌中最为显著。研究的核心价值在于突破了传统营养流行病学"一刀切"的分析范式，引入肿瘤内部微生物特征作为效应修饰因子，为精准营养预防策略提供了实证基础。其方法论贡献体现在前瞻性队列事件-肿瘤生物样本库方法（PCIBM）的成功应用，以及逆概率加权技术对选择偏倚的有效校正。尽管观察性设计无法确立因果关系，且健康专业人员队列的外推性有限，但该研究为后续机制探索和干预试验设计指明了方向：酸奶的抗癌效应可能通过调节特定肿瘤微生态niche实现，而非普遍性的肠道菌群改善。

参考文献

[1] UGAI S, LIU L, KOSUMI K, et al. Long-term yogurt intake and colorectal cancer incidence subclassified by Bifidobacterium abundance in tumor[J]. Gut Microbes, 2025, 17(1): 2452237. DOI: 10.1080/19490976.2025.2452237.

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编辑：白术

审核：梨九

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