编者按

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。对于早期和部分中期患者，根治性手术切除提供了潜在的治愈机会。然而，术后高复发率（尤其是高危患者）仍是制约长期生存的主要瓶颈。近年来，以免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）和抗血管生成药物为代表的靶向免疫疗法，在晚期HCC治疗中取得了突破。这自然催生了一个关键的临床问题：这些高效药物能否用于术后辅助治疗，以清除残存微转移、延缓或防止复发，从而改善患者预后？

一系列旨在回答此问题的临床研究却给出了复杂甚至矛盾的结果。其中，备受瞩目的Ⅲ期IMbrave050试验的长期数据更新显示，尽管初期观察到无复发生存期（RFS）获益趋势，但阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的辅助治疗方案未能将这一优势转化为持续的统计学显著获益。这一结果与早前的STORM（索拉非尼）、KEYNOTE-937（帕博利珠单抗）等阴性试验一同，给术后辅助免疫治疗的热情蒙上了一层阴影。然而，与此同时，CARES-009等试验却报告了阳性结果，真实世界研究也普遍观察到了辅助治疗的显著益处。这种巨大的反差背后，究竟隐藏着怎样的逻辑？近期广西医科大学附属肿瘤医院钟鉴宏教授发表于Journal of Hepatology的一篇评论文章为我们提供了极具洞察力的解答。该文指出，问题的核心并非疗法无效，而在于患者选择失焦。未来的成功之路，在于从“普适性”治疗转向“精准化”筛选，唯有精确识别真正能从治疗中获益的“最优人群”，才能释放辅助免疫疗法的全部潜力。

辅助免疫治疗的疗效争议：临床试验与真实世界数据的差异解析

1

阴性临床试验的共性特征：低风险人群主导

近年来三项核心辅助治疗临床试验（STORM、IMbrave050、KEYNOTE-937）均未取得阳性结果，其共性问题在于入组人群的复发风险偏低：

STORM试验（索拉非尼辅助治疗）：入组患者多为早期病变，大血管侵犯比例低，辅助治疗难以体现生存优势，最终中位RFS无显著改善（13.6个月 vs 12.3个月，P=0.70）。

IMbrave050试验（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）：总体人群中位RFS未达预设终点，但亚组分析显示，肿瘤负荷超“up-to-7”标准（单个肿瘤直径≤7cm或≤3个肿瘤且最大直径≤5cm）的患者，RFS较对照组延长（16.9个月 vs 13.7个月），提示高风险人群可能获益。

KEYNOTE-937试验（帕博利珠单抗辅助治疗）：聚焦于根治性切除或消融后完全影像学缓解的患者，残余病灶风险极低，辅助免疫治疗无法发挥作用，试验提前终止。

这些结果表明，辅助治疗的获益潜力与患者基线复发风险呈正相关，对于低风险人群，现有治疗手段已能实现较好控制，辅助免疫治疗的增量价值有限。

2

真实世界与阳性试验的突破：高风险人群的显著获益

与阴性临床试验形成鲜明对比，真实世界研究与针对性设计的阳性试验证实了高风险人群的治疗价值：

GUIDANCE多中心真实世界研究：纳入全国三省17家中心2787例HCC根治性切除患者，其中961例接受PD-1抑制剂±酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗，1826例接受主动监测。入组人群具有显著高风险特征：多结节肿瘤比例9.0%、大血管侵犯19.2%。结果显示，辅助治疗组中位RFS显著延长（31.8个月 vs 22.9个月，HR=0.76，95%CI：0.68~0.84），倾向评分匹配后获益更显著（32.7个月 vs 21.3个月，HR=0.70，95%CI：0.62~0.80），总生存期（OS）也显著改善（HR=0.66，95%CI：0.57~0.76）。

CARES-009试验（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼围手术期治疗）：专门纳入中高危复发风险人群，68%患者肿瘤≥5cm，13.5%存在大血管侵犯，且设计包含新辅助治疗阶段。结果显示，联合治疗组中位RFS达42.1个月，较主动监测组（19.4个月）实现翻倍，成为首个取得显著阳性结果的HCC围手术期免疫联合靶向治疗试验。

此外，针对东部肿瘤协作组体力状态评分1分、存在微血管侵犯等高危特征的小样本研究也证实，辅助免疫治疗具有良好的耐受性和临床疗效，进一步支持高风险人群的精准靶向策略。

精准筛选的核心工具：生物标志物的临床价值

临床试验与真实世界数据的差异本质是“人群异质性”问题，而生物标志物是破解异质性、实现精准分层的关键。目前，三级淋巴结构（TLS）与循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为最具潜力的两类标志物。

1

三级淋巴结构（TLS）：局部免疫功能的“晴雨表”

TLS是肿瘤微环境中自发形成的淋巴样结构，可招募并活化T细胞、B细胞等免疫细胞，形成局部抗肿瘤免疫应答。研究证实：

TLS阳性的HCC患者，肿瘤内CD3+CD8+T细胞和B细胞浸润显著增加，辅助PD-1抑制剂治疗后RFS显著延长。

新辅助免疫治疗可诱导TLS的形成与成熟，为术后辅助治疗清除残余微转移灶奠定基础。CARES-009试验中围手术期策略取得的超长RFS（42.1个月），可能与新辅助治疗诱导TLS密切相关。

反观IMbrave050试验，未将TLS作为筛选指标，可能遗漏了对免疫治疗敏感的核心人群，导致总体结果阴性。

TLS的存在与否直接反映肿瘤微环境的免疫应答能力，是预测辅助免疫治疗疗效的关键标志物，其检测可通过术前穿刺活检或术后病理标本分析实现。

2

循环肿瘤DNA（ctDNA）：肿瘤负荷与微转移的“探测器”

ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的游离DNA片段，可实时反映肿瘤负荷、残余病灶及微转移状态：

术后ctDNA阳性提示存在微小残留病灶，是复发的强预测因子；ctDNA动态监测可早于影像学发现复发，为辅助治疗的启动提供时机。

ctDNA与TLS具有互补价值：ctDNA评估“肿瘤残留风险”，TLS评估“局部免疫能力”，两者联合可更精准地识别“有残留病灶且免疫应答活跃”的最佳获益人群。

目前，基于全外显子测序（WES）的微小残留病（MRD）检测已在HCC中初步应用，未来有望成为辅助治疗决策的重要依据。

最佳获益人群的三维定义与治疗模式优化

结合临床特征、生物标志物及治疗模式，本文提出HCC辅助免疫治疗最佳获益人群的三维筛选标准，并优化治疗策略：

1

三维筛选标准

（1）高复发风险临床特征：满足以下任一条件：①肿瘤负荷超“up-to-7”标准；②存在微血管或大血管侵犯；③多结节肿瘤；④肿瘤直径≥5cm；⑤巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B期及以上。

（2）阳性生物标志物状态：①组织TLS阳性；②术后ctDNA阳性（或MRD阳性）。

（3）适配的治疗模式：优先选择包含新辅助阶段的围手术期治疗模式，或术后早期启动辅助免疫治疗（建议术后8周内）。

符合上述标准的患者，辅助免疫治疗的获益概率显著提升，而低风险人群（无高危特征、TLS阴性、ctDNA阴性）则可能避免不必要的治疗及相关不良反应。

2

治疗模式优化：围手术期治疗的优势

传统辅助治疗仅在术后启动，但研究发现，肝切除可能破坏肿瘤免疫屏障，导致效应T细胞浸润减少，削弱辅助治疗疗效；而新辅助治疗可规避这一问题：

新辅助免疫治疗可在手术前诱导TLS形成、活化抗肿瘤免疫细胞，为术后清除残余病灶“铺路”。

围手术期治疗（新辅助+辅助）可覆盖“术前缩瘤、术后防复发”全流程，尤其适用于中高危人群。CARES-009试验的成功已证实这一模式的优越性，其42.1个月的中位RFS远超传统辅助治疗。

对于无法耐受新辅助治疗的患者，术后早期启动PD-1抑制剂联合TKI的辅助治疗，仍可基于生物标志物筛选获得获益。

结 论

肝细胞癌辅助免疫治疗的疗效高度依赖人群选择，IMbrave050等阴性试验与真实世界阳性数据的差异，核心在于入组人群的风险分层不同。最佳获益人群应同时具备高复发风险临床特征、阳性生物标志物（TLS阳性/ctDNA阳性）及适配的围手术期治疗模式。未来，临床实践需从“广谱治疗”转向“精准靶向”，通过三维筛选标准识别核心获益人群，优化围手术期治疗策略，同时加强生物标志物的标准化应用与前瞻性验证，最大化辅助免疫治疗的临床价值，为HCC患者带来更长的无复发生存和总生存。

参考文献：Su JY, Lin LP, Huang ZH, Pan LX, Zhong JH. Adjuvant Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Precision Selection of the Optimal Beneficiary Population as the Core Strategy. J Hepatol. Published online February 15, 2026. doi:10.1016/j.jhep.2026.02.011

钟鉴宏 教授

广西医科大学附属肿瘤医院

教授、博士、博士生导师、博士后合作导师

广西八桂青年学者、广西青年科技奖获得者

中国抗癌协会腔镜与机器人分会委员

广西抗癌协会理事

Infect Agent Cancer副主编、iLIVER和Hepatoma Research青年副主编；J Clin Transl Hepatol、WJH、Gene Expression 、EJMO等期刊编委

第一/最后通信作者在Hepatology、Ann Surg、BJS、Liver Cancer、JHEP Reports等发表SCI论著、综述和述评百余篇；28项成果被列入30多个国内外肝癌和乙肝诊疗指南；Google学术引用近八千次；入选“全球前2%顶尖科学家榜单（2025）”和“终身科学家影响力”排行榜