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复发难治DLBCL患者的治疗方案如何制定？
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗（R）是一种抗CD20单克隆抗体，与CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）联合使用是目前晚期DLBCL的标准一线疗法，约60%的DLBCL患者响应R-CHOP治疗[1]，但一大部分的患者，因R-CHOP耐药而出现难治性或复发病灶，从而导致不良临床结局[1]。面对该类患者，临床上已开始尝试各类联合治疗，来改善DLBCL患者的预后。免疫检查点抑制剂疗法在DLBCL治疗中“初现光芒”
免疫检查点是指在免疫细胞或肿瘤细胞表面表达并传递免疫抑制信号的一类分子，经典的免疫检查点分子包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子配体1（PD-L1）等。免疫检查点抑制剂能够通过抑制T细胞上的阻碍信号分子如PD-1和CTLA-4等，来恢复激活和增强免疫系统的抗肿瘤功能。这种治疗策略已经在多种肿瘤类型中显示出了很好的效果，如黑色素瘤和肺癌等。近年来，随着靶向免疫检查点CTLA-4、PD-1/PD-L1轴药物的上市，大大改变了癌症治疗的格局[2]。已有研究基于184例DLBCL活检数据，发现PD-1和PD-L1分别在1.6%和43.5%患者的淋巴瘤细胞表达，在11.4%和26.1%患者的微环境细胞中表达[3]。另外，研究显示，PD-1抗体——纳武利尤单抗（Nivolumab）3mg/kg单药治疗11例复发难治（R/R）DLBCL患者，客观缓解率（ORR）为36%，安全性可接受[4]。免疫检查点抑制剂疗法联合传统治疗方案，或可为DLBCL患者带来更好的治疗效果
PD1/PDL1阻滞剂在R/R DLBCL治疗中需要解决的问题是进行事后检验分析，以探索受益于免疫检查点抑制剂治疗的特定亚群。Hu5F9-G4是CD47定向单克隆抗体和巨噬细胞检查点抑制剂，一项63例R/R DLBCL患者的Ib/II期研究评估了Hu5F9-G4和利妥昔单抗联合使用的安全性和有效性，结果显示ORR为39%（n=18），完全缓解（CR）率为20%（n=9）[5]。临床上，RDLBCL的治疗仍然面临很大的挑战，有许多患者在传统疗法下出现复发或难治。因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。免疫检查点抑制剂疗法（如PD-1抗体治疗）具备激活免疫系统的能力，与传统疗法（如R-CHOP方案）结合或可为DLBCL患者带来更好的治疗效果，但有关该联合方案的临床试验寥寥无几，临床上如何更好的联合免疫检查点抑制剂疗法，从而改善R/R DLBCL的预后，是医学界的热门话题。3年OS高达87.2%，PD-L1抗体联合R-CHOP方案显著改善DLBCL患者预后
近期，Blood Advances发表了一项来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心牵头完成的一项临床Ib/II期研究[6]。阿替利珠单抗（Atezolizumab）是一种PD-L1的人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，已在多种肿瘤类型中显示出令人惊喜的抗肿瘤活性。在这项Ib/II临床试验中，作者评估了阿替利珠单抗联合R-CHOP（atezo–R-CHOP；6-8个周期）在先前未接受治疗的DLBCL患者中的安全性和有效性。
在这项开放标签、非随机的1b/2期试验中，研究针对先前未治疗的滤泡性淋巴瘤或DLBCL患者，纳入标准为：年龄≥18岁且既往未接受过治疗的晚期DLBCL（定义为III期或IV期，国际预后指数（IPI）≥2，或伴有大块病变的II期），且ECO体能状态（ECOGPS）为0-2。探索性疗效终点包括整体生存率（OS）、无进展生存率（PFS）和微小残留病（MRD）（使用二代测序进行集中评估）。在数据截止时（2020年5月8日），研究人群的中位观察时间为32.3个月（范围0.7-38.6个月），根据PET-CT评估，EOI时由IRC评估的CR率（主要疗效终点）（采用改良的Lugano2014标准）为77.5%，其中有10.0%的患者达到PR。EOI时由IRC评估的CR率（采用Lugano2014和改良的Cheson2007标准）分别为80.0%和77.5%，研究者评估的CR率分别为77.5%（采用Lugano2014标准）和75.0%（采用改良的Cheson2007标准），EOI时相应的ORR范围为87.5%-90.0%。在第3年时，研究者评估的PFS率为77.4%（95%CI，59.7-88.0），OS率为87.2%（95%CI，71.9-94.5）（见图1）。
图1.研究者评估的Kaplan-Meier曲线在安全性人群中（N=42），所有患者都经历了至少一次不良事件（AE），32例患者（占76.2%）经历了至少一次3-4级AE。诱导治疗期期间，中性粒细胞减少（45.2%）和发热性中性粒细胞减少（11.9%）是最常见的3/4级AE。共有15例患者（占35.7%）因为不良事件停止治疗，其中包括6例患者（占14.3%）在诱导治疗期间停止治疗。导致任何研究治疗终止的最常见（>5%）报告的不良事件是中性粒细胞减少和脂肪酶升高（各占7.1%）。总的来说，本研究在初治DLBCL患者中证实atezo-R-CHOP联合治疗可提供持久的临床活性，安全性特征与各药物的已知毒性一致。小结与展望
由于DLBCL的巨大异质性，部分患者最终将无法通过R-CHOP方案治愈，并且在如何准确预测治疗结果和提供个性化的挽救疗法方面存在巨大挑战。尽管免疫检查点抑制剂联合R-CHOP方案在某些患者中显示出了良好的疗效，但也存在一些与免疫相关的不良事件，如免疫相关性炎症和自身免疫性疾病。因此，在应用免疫检查点抑制剂联合R-CHOP方案治疗DLBCL时，需要密切监测患者的不良反应，并及时调整治疗方案。免疫检查点抑制剂联合R-CHOP方案作为一种新的治疗策略，显示出在复发难治型DLBCL中的应用前景。目前的临床研究结果表明，这种联合治疗方案能够提高患者的缓解率和生存率。然而，仍需进一步的研究来验证其疗效和安全性，并探索更多免疫检查点抑制剂联合R-CHOP方案的应用方式，以优化治疗策略并改善患者的生存质量。参考文献：[1]WANG L, LI L R, YOUNG K H. New agents and regimens for diffuse large B cell lymphoma [J]. J Hematol Oncol, 2020, 13(1): 175.[2]TANG X Y, LUO Z L, XIONG Y L, et al. The Proliferative Role of Immune Checkpoints in Tumors: Double Regulation [J]. Cancers (Basel), 2022, 14(21).[3]尹海兵吴雅殉蔡南南黄洁玉王佳泰代魁何松. 弥漫大B细胞淋巴瘤中PD-1,PD-L1的表达 [J]. 临床与实验病理学杂志, 2019, 35(4): 379-82.[4]LESOKHIN A M, ANSELL S M, ARMAND P, et al. Nivolumab in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy: Preliminary Results of a Phase Ib Study [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(23): 2698-704.[5]ADVANI R, BARTLETT N L, SMITH S M, et al. THE FIRST-IN-CLASS ANTI-CD47 ANTIBODY HU5F9-G4 + RITUXIMAB INDUCES DURABLE RESPONSES IN RELAPSED/REFRACTORY DLBCL AND INDOLENT LYMPHOMA: INTERIM PHASE 1B/2 RESULTS [J]. Hematological Oncology, 2019, 37(S2): 89-90.[6]YOUNES A, BURKE J M, CHESON B D, et al. Safety and efficacy of atezolizumab with rituximab and CHOP in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma [J]. Blood Adv, 2023, 7(8): 1488-95.*本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考审批编号：CN-119519 有效期至：2023-10-25* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
