衰老是癌症发展的最重要的风险因素之一，与此相伴的是免疫功能的逐步下降，特别是在CD8+T细胞群体中。尽管如此，年龄相关的免疫功能障碍在癌症中的病因和影响仍未完全理解。5月14日发表在Nature Immunology上的一项研究表明，在衰老的肿瘤微环境（TME）中，CD8+T细胞的初始激活有限，相对于细胞内在缺陷而言，对肿瘤控制的限制作用更大。
在衰老过程中，肿瘤生长增加与CD8+ T细胞浸润和功能减少有关。从年轻小鼠转移T细胞到老年小鼠并不能恢复肿瘤控制，因为T细胞功能障碍会迅速诱发。这种功能障碍由衰老TME中的细胞外信号驱动，导致一种肿瘤浸润的年龄相关功能失调（TTAD）细胞状态，该状态在功能、转录和表观遗传学上与传统的T细胞耗竭不同。
衰老如何瓦解免疫防线研究人员通过比较年轻和老年小鼠肿瘤中CD8+ T细胞的数量和功能，来评估不同年龄肿瘤中的T细胞浸润和活性。实验结果显示，老年小鼠肿瘤中CD8+T细胞的浸润和功能显著减少。这表明衰老的TME对T细胞的功能产生了负面影响，导致肿瘤的免疫控制能力下降
年轻和老年小鼠肿瘤中CD8+ T细胞的数量和功能对比
为了进一步验证TME的影响，研究人员将年轻小鼠的CD8+T细胞转移到老年小鼠中，并观察其对肿瘤控制的效果。发现转移的年轻T细胞在老年小鼠体内迅速失去功能，无法恢复肿瘤控制。这表明老年TME快速诱导了T细胞功能障碍，使得T细胞在老年环境中失去效力
转移的T细胞在不同年龄TME中的功能变化
通过分析肿瘤中CD8+ T细胞的功能、转录组和表观遗传状态，研究人员比较了年轻和老年小鼠之间的差异。结果显示，在老年小鼠的肿瘤中，CD8+T细胞表现出一种独特的功能失调状态（TTAD），其功能、转录和表观遗传学特征与传统的T细胞耗竭不同。这种状态说明了衰老TME对T细胞的特异性影响。
TTAD细胞状态的功能、转录组和表观遗传特征
为了找到恢复老年小鼠免疫功能的方法，研究人员测试了通过靶向髓系细胞的治疗来恢复I型树突状细胞的功能，观察其对肿瘤控制和CD8+T细胞功能的影响。发现这种治疗方法能够改善老年小鼠的肿瘤控制，并恢复CD8+T细胞的免疫功能，显示出显著的治疗潜力。这一结果表明，针对髓系细胞的治疗可以作为一种有效的策略来增强老年患者的免疫反应。
靶向治疗对CD8+ T细胞功能恢复的影响
未来展望这项研究通过一系列详尽的实验，揭示了衰老肿瘤微环境（TME）对T细胞功能的多方面影响，并提出了潜在的治疗策略。这些发现对为老年群体开发特定的癌症治疗方法具有重要意义。传统的癌症治疗方法可能需要调整，以适应老年TME的独特免疫景观，特别是能够增强树突状细胞功能和T细胞初始激活的治疗方法在这一人群中可能尤为有效。
未来的研究将进一步探讨如何在临床环境中应用这些发现，开发更加精准和高效的治疗策略，并研究其他免疫细胞在衰老TME中的作用，以全面了解衰老对肿瘤免疫控制的影响。
图片来源：Nature Immunology
参考文献：Chen, Alex C Y., Chen, Alex C Y., Chen, Alex C Y., Chen, Alex C Y., & Jaiswal, Sneha.. (2024). The aged tumor microenvironment limits T cell control of cancer. Nature immunology.
