导语：当卡培他滨让近三成患者双手双脚疼痛溃烂甚至被迫停药，一种廉价易得的维生素能否成为守护患者生活质量的"隐形盾牌"？
人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌约占所有乳腺癌的80-85%，是临床最常见的乳腺癌亚型。对于这类患者，卡培他滨辅助化疗已被证实能够显著改善预后，成为标准治疗方案的重要组成部分。然而，这一疗效确切的药物却伴随着一个棘手的临床问题——手足综合征（hand-foot syndrome）。该不良反应发生率在29%至73%之间，临床表现为手掌和足底的红斑、水肿伴神经病理性疼痛和感觉异常，严重时可进展为水疱、脱屑、糜烂和溃疡。虽然手足综合征本身并不致命，但2级或3级症状会显著损害患者生活质量，并常常导致卡培他滨剂量减少或治疗中断，进而影响治疗强度和总体疗效。
目前，临床上针对卡培他滨相关手足综合征的预防策略效果有限且存在明显缺陷。吡哆醇（维生素B6）未能显著降低手足综合征风险；塞来昔布虽在开放标签试验中显示出一定疗效，可将2级及以上手足综合征发生率从29.6%降至14.7%，但其心血管安全性隐患限制了长期应用；尿素乳膏的疗效尚不确定，且外用制剂使用不便。
2025年8月，BMJ发表了一篇题为"Effect of methylcobalamin on capecitabine induced hand-foot syndrome in patients with HER2 negative early breast cancer: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, phase 3 trial"的研究文章。它首次通过大规模随机对照试验验证了口服甲钴胺（甲基维生素B12）的预防效果。甲钴胺作为临床常用的神经营养药物，具有促进神经再生、缓解神经病理性疼痛的作用机制，且价格低廉、口服方便、安全性良好。若能在预防手足综合征方面取得确证，将为广大接受卡培他滨治疗的乳腺癌患者提供一种可及性极高的支持治疗选择，具有重要的临床转化价值。
本研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估口服甲钴胺在预防HER2阴性早期乳腺癌患者卡培他滨相关手足综合征中的有效性和安全性。
研究于2022年1月至2024年2月在中国7家医院开展。纳入标准为：年龄18-75岁女性，经中心病理学确诊为HER2阴性早期乳腺癌，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1分，需接受辅助卡培他滨治疗（标准新辅助化疗后未达病理完全缓解或手术后淋巴结转移）。排除标准包括：影响手足综合征准确评估的疾病（如糖尿病、皮肌炎、硬皮病、红斑狼疮）；妨碍药物服用和吸收的因素（如吞咽困难、肠梗阻）。最终262例患者接受筛选，234例符合入组条件并随机分组。
随机化采用1:1比例，通过R软件（4.2.2版本）生成计算机随机编码，按激素受体状态（阳性：雌激素受体或孕激素受体≥1% vs 阴性：两者均＜1%）和研究中心进行分层，区组大小为6。随机化细节由独立统计师保存在序贯编号的不透明密封信封中。受试者、研究者及现场工作人员均对分组情况设盲。
干预措施方面，试验组接受甲钴胺0.5mg口服，每日三次；对照组接受外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味完全一致的安慰剂。两组患者均接受标准剂量卡培他滨2000mg/m²/天，分早晚两次餐后30分钟内服用，21天为一个周期（服药14天，停药7天），连续8个周期。研究药物最长使用24周。
主要评价指标为意向性治疗人群中首次发生2级及以上手足综合征的发生率，由两名经验丰富的皮肤科医生根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）5.0版独立评估，一致性达97%，不一致时由第三位医生裁定。次要评价指标包括：因手足综合征导致卡培他滨减量或停药的比例；无病生存期（从随机化至复发或任何原因死亡）；总生存期（从随机化至任何原因死亡）；生活质量评分变化（采用HF-QoL日常活动量表、QLQ-C30及QLQ-BR-23问卷）；不良事件发生情况。探索性分析包括各周期手足综合征分布、发生2级及以上手足综合征的中位时间等。
研究结果显示，甲钴胺在预防卡培他滨相关手足综合征方面取得了统计学显著且临床意义明确的效果。主要终点方面，甲钴胺组117例患者中17例（14.5%）发生2级及以上手足综合征，安慰剂组117例患者中34例（29.1%）发生，绝对风险差为-14.5%（95%CI:-24.9%至-4.1%），单侧P值=0.003XX(图1)。经分层因素（激素受体状态和研究中心）校正后，风险差为-14.1%（-25.0%至-3.2%）。亚组分析显示，甲钴胺的预防获益在各亚组中保持一致，包括不同年龄、绝经状态、TNM分期、激素受体状态、既往化疗方案及卡培他滨起始剂量，未发现显著的交互作用(图1)。
次要终点方面，因手足综合征导致卡培他滨减量或停药的比例在甲钴胺组为7.7%（9/117），安慰剂组为13.7%（16/117），风险差-6.0%（-13.9%至1.9%），虽未达统计学显著性，但呈现出临床上有意义的趋势。其中，单纯减量比例分别为6.8%和11.1%，停药比例分别为0.9%和2.6%。探索性分析显示，在第3至8周期，甲钴胺组因手足综合征调整剂量的比例均低于安慰剂组。
手足综合征分级分析显示，甲钴胺组2级手足综合征发生率为12.0%（14/117），显著低于安慰剂组的24.8%（29/117），风险差-12.8%（-22.6%至-3.0%），P=0.01；3级发生率分别为2.6%和4.3%，差异无统计学意义。两组任何级别手足综合征发生率分别为51.3%和57.3%。发生2级及以上手足综合征的中位时间在两组均为第3周期或第8周，无显著差异。
生存结局方面，中位随访时间甲钴胺组24个月（四分位距18-27），安慰剂组25个月（19-27）。无病生存期（3例 vs 5例事件，P=0.49）和总生存期（1例 vs 3例事件，P=0.32）在两组间无显著差异，提示甲钴胺不影响卡培他滨的抗肿瘤疗效。
生活质量评估显示，在第4周期结束时，甲钴胺组HF-QoL日常活动评分较基线的增幅显著低于安慰剂组（中位6.0分 vs 8.0分，P=0.005），表明早期生活质量获益明显；但在治疗结束时（第8周期），两组差异消失。QLQ-C30和QLQ-BR-23总分变化在两组间无显著差异。
安全性方面，甲钴胺组75.2%（88/117）和安慰剂组81.2%（95/117）发生其他治疗相关不良事件，差异无统计学意义（P=0.27）。最常见为1-2级血液学毒性。3级及以上不良事件发生率分别为10.3%和15.4%，甲钴胺组略低。未发生严重不良事件或治疗相关死亡，无甲钴胺特异性不良事件报告。
图1 2级及以上手足综合征发生率的亚组分析
总结本研究通过严谨的Ⅲ期随机对照试验设计，首次证实口服甲钴胺0.5mg每日三次可显著降低HER2阴性早期乳腺癌患者卡培他滨相关2级及以上手足综合征的发生率，绝对风险降低14.5个百分点，相对风险降低约50%，且安全性良好，不影响化疗疗效。该研究的独特价值在于：其一，选择了临床常用、价格低廉、口服方便的甲钴胺作为干预手段，具有极高的可及性和转化潜力；其二，采用双盲设计避免了评估偏倚，多中心入组增强了结果外推性；其三，关注患者报告结局和生活质量，体现了以患者为中心的临床研究理念。尽管研究限于中国人群，且长期随访数据尚待积累，但其为卡培他滨相关手足综合征的预防提供了目前最优的循证证据，有望改写临床实践指南，惠及全球数百万接受卡培他滨治疗的癌症患者。
参考文献
[1] Xia Y, Zhu Y, Ling L, Xu F, Yang Y, Ye J, et al. Effect of methylcobalamin on capecitabine induced hand-foot syndrome in patients with HER2 negative early breast cancer: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, phase 3 trial[J]. BMJ, 2025, 390: e084290. DOI: 10.1136/bmj-2025-084290.
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编辑：白术
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