编者按：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与癌症的关系一直是科学研究的热点，但目前其具体机制尚未完全明确。在大众认知中，MASLD患者常见的死亡原因往往是肝外肿瘤和心血管疾病，而非人们通常关注的肝细胞癌（HCC）。实际上，MASLD患者发生肝外肿瘤的几率比HCC高出10倍以上，其中乳腺癌和子宫癌是主要的贡献者。近日，国际知名学术期刊JOH杂志发表了英国牛津大学纳菲尔德医学部丘吉尔医院糖尿病内分泌与代谢中心（OCDEM）Thomas Marjot教授的一篇评论性文章，重点介绍了中山大学广东省恶性肿瘤表观遗传与基因调控重点实验室、孙逸仙纪念医院苏士成教授团队在Cell Metabolism上发表一项重要研究成果（Li C, Lu Y, Li Y, et al. Liver-breast communication of adipocyte-oriented exosomes drives primary mammary cancer progression. Cell Metab. 2025;37:2402-2422.e18. doi: 10.1016/j.cmet.2025.08.012），揭示了MASLD与乳腺癌风险增加之间的潜在机制，为相关领域的防治研究带来了新的视角和理论依据。
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MASLD与癌症风险的复杂关联以往对于MASLD相关癌症风险升高的解释，多集中在肥胖、胰岛素抵抗和代谢功能障碍所导致的促炎微环境，以及肠道菌群失调、免疫细胞功能紊乱和器官间细胞因子交互作用等方面。然而，有研究表明，即便在非肥胖的MASLD女性中，乳腺癌风险依然显著增高，这暗示着肝和乳腺组织之间可能存在一种独立于传统代谢驱动因素的新型致病联系。此外，脂肪细胞作为乳腺组织的主要细胞类型，其在肿瘤发生发展中的作用也备受关注。
研究目的及方法为了深入探究MASLD与乳腺癌风险之间的关联，研究团队采用了多种先进的研究方法和技术，包括高果糖饮食诱导的MASLD小鼠模型、基因工程乳腺癌模型（MMTV - PyMT）、器官移植、肿瘤接种实验以及对人类群体队列的分析。
临床证据收集研究团队首先对已发表的观察性研究进行了Meta分析，结果显示MASLD与普通人群中乳腺癌发病率的升高以及乳腺癌患者确诊后的生存率降低密切相关。在本地队列中，进一步发现非典型增生高风险人群里，MASLD患者的乳腺癌发病率在肥胖和非肥胖亚组中均显著高于无MASLD的患者。
动物模型实验为了在动物层面重现MASLD与乳腺癌的相互作用，研究人员通过高果糖饮食诱导MMTV - PyMT小鼠发生脂肪变性（此过程不引起体重增加或全身胰岛素抵抗）。与正常饮食的小鼠相比，这些脂肪变性小鼠乳腺肿瘤的起始时间明显提前。为了确定这种致瘤性是否完全源于肝脏，研究人员将脂肪变性的肝脏移植到接种了乳腺癌细胞系（EO771）的小鼠体内，结果导致了肿瘤生长的加剧。同样的效果在给予脂肪肝条件培养基处理的小鼠中也得到了验证，这表明存在一种可溶性的中间介质在发挥作用。
通过一系列复杂的离心、分离和处理步骤，研究人员最终将这种介质确定为肝细胞来源的外泌体。进一步的实验通过荧光标记和电子显微镜观察发现，来自脂肪变性小鼠的肝外泌体（而对照组没有）优先在乳腺脂肪垫中积聚，并且是特异性地被乳腺脂肪细胞摄取，而不是上皮细胞、内皮细胞或肿瘤细胞本身。
关键介质与机制探索为了找出决定乳腺脂肪细胞对外泌体摄取的关键因素，研究人员对脂肪变性肝外泌体膜蛋白中上调最显著的5种候选分子进行逐一敲除。结果显示，酪氨酸蛋白激酶受体ErbB4及其与Nrg - 4的相互作用是外泌体在乳腺脂肪细胞中富集的主要原因。
已知脂肪细胞通常通过提供高能量的脂质来加速肿瘤生长，本研究发现脂肪变性肝外泌体通过增加游离脂肪酸的浓度，进而促进了肿瘤的生长，而这种效应在敲低Nrg - 4后被阻断。为了确定触发脂解作用的内体货物成分，研究人员再次采用串联敲除方法对富集的蛋白质组学候选物进行研究，最终确定线粒体tRNA甲基转移酶10同源物C（TRMT10C）是促进游离脂肪酸释放的关键介质，其通过促进线粒体活性氧（ROS）和白细胞介素 - 6（IL - 6）的产生来实现这一过程。
临床相关性验证为了评估ErbB4阳性外泌体的临床相关性，研究人员测量了3000例乳腺癌患者（其中包括731例已知患有MASLD的患者）的血浆ErbB4浓度。结果发现，血浆ErbB4水平能够预测患有MASLD的乳腺癌患者的无病生存期。
专家评论——Thomas Marjot教授这项研究具有重要的意义。它清晰地展示了脂肪变性肝细胞来源的外泌体如何优先与乳腺脂肪细胞结合，通过促进脂解作用，营造出一个有利于肿瘤发生的乳腺微环境，从而为大量临床数据中显示的MASLD患者乳腺癌风险增加现象提供了合理的机制解释。同时，该研究从概念上重新定义了肝脏的角色，将其视为一个能够协调整体组织损伤的中心信号器官，而不仅仅是一个代谢综合征的被动受影响器官。
外泌体作为胞外囊泡（EVs）的一种亚型，近年来在肝脏健康和疾病领域受到了越来越多的关注。其数量和组成会受到多种肝脏损伤的影响，因此被视为多种肝脏病理状况（如酒精性肝炎、肝硬化和急性肝衰竭）的潜在生物标志物。此外，血清EVs中的蛋白质在胆管癌的无创诊断、早期预测和预后评估方面也展现出了良好的应用前景。本研究并非个例，此前也有研究发现脂肪变性肝细胞来源的EVs中的miR - 1成分可诱导内皮炎症，而抑制miR - 1能减轻动脉粥样硬化。并且，EVs不仅具有致病性，由于其能够携带多种生物活性分子，还成为了治疗干预的潜在候选者，树突细胞来源的外泌体制剂在实体瘤治疗中已显示出一定的效果。
未来，随着研究的不断深入，有望进一步揭示MASLD与癌症之间更多的关联机制，为开发针对性的预防和治疗策略提供更多的理论支持。同时，对于EVs在肝脏疾病及其他疾病中的作用和应用，也将成为研究的热点领域，为临床治疗带来新的突破。
原文链接：Marjot T. MASLD and breast cancer risk: The role of hepatocyte-derived exosomes. J Hepatol. 2026 Feb 23:S0168-8278(26)00001-2. doi: 10.1016/j.jhep.2025.12.019. Epub ahead of print. PMID: 41735155.