编者按

中晚期肝细胞癌（HCC）患者远期预后不佳，即便符合肝切除指征，术后高复发率仍严重影响患者预后，新辅助治疗成为优化中晚期HCC诊疗路径的关键探索方向。GUIDANCE002 作为中国多中心回顾性研究，聚焦经肝动脉化疗栓塞（TACE）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）的新辅助三联疗法，为可切除中晚期HCC的治疗提供了重要真实世界证据。广西医科大学附属肿瘤医院钟鉴宏教授深度解读该研究，为临床医生制定个体化治疗方案提供参考，也为HCC新辅助治疗的后续研究与临床应用指明路径，助力中晚期HCC诊疗的精准化与规范化发展。相关研究结果发表于Communications Medicine。

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约70%的HCC患者在确诊时已处于中晚期。根据中国HCC指南，肝切除术适用于部分经过选择的中晚期患者。尽管被指南列为“可切除”的此类患者已显示出生存获益，但术后复发率很高。AASLD指南（2023版本）也扩大这类患者肝切除的适用范围。为了降低复发风险，许多医疗中心在肝切除术前采用新辅助治疗（局部和/或全身治疗），以缩小肿瘤并根除微转移病灶。

EASL指南推荐TACE作为中晚期HCC患者的标准治疗。然而，既往研究发现，新辅助TACE并未降低可切除HCC的术后复发风险。虽然有临床试验证明了新辅助免疫治疗对可切除HCC患者的生存获益，但新辅助治疗本身存在不良事件、肿瘤进展或增加后续肝切除难度的风险。

在LEAP-012和EMERALD-1研究中，TACE联合ICIs和TKIs（或抗VEGF单抗）治疗不可切除HCC，相较于单独TACE，显著提高了OS和无进展生存期。本研究团队近期的大型回顾性研究也支持TACE联合ICIs和TKIs治疗不可切除HCC的疗效。然而，对于可切除的中晚期HCC患者，新辅助TACE联合ICIs和TKIs（即新辅助三联疗法）在改善患者预后和降低术后复发风险方面的疗效仍不明确。

本研究回顾性比较了2019年至2023年间在中国20家医疗中心接受治疗、符合可切除标准并被分配接受新辅助三联疗法（n=205）或直接肝切除术（n=378）的583例患者的总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、不良事件和术后并发症。亚组分析包括106例接受新辅助三联疗法后行肝切除术的患者和99例接受该疗法但未后续手术的患者。

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基线特征与治疗暴露情况

在筛选的2486例患者中，583例被纳入最终分析，其中378例（64.8%）接受直接肝切除术，205例（35.2%）接受新辅助三联疗法（图1）。在新辅助三联疗法组中，106例（51.7%）后续接受了肝切除术，99例（48.3%）未接受肝切除术，原因包括患者拒绝手术（83例，83.8%）或肿瘤进展至不可切除状态（16例，16.2%）。接受直接肝切除术的患者中位随访时间为30.2个月，接受新辅助三联疗法的患者中位随访时间为26.1个月。

图1. 患者选择与研究流程

基线特征显示，直接肝切除组患者肿瘤直径更小、BCLC C期占比更高，且总胆红素水平更高、白蛋白和血小板计数更低（表1），存在一定的基线偏倚；经PSM匹配后，两组所有基线特征的SMD均＜0.1。

表1. 按初始治疗方式（肝切除 vs. 新辅助三联疗法）分层的患者基线特征（PSM前、后）

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三联疗法显著提升OS与EFS

整体人群：与直接肝切除组相比，新辅助三联疗法组患者的1年、2年、3年OS率更高（88.7% vs. 78.7%， 65.9% vs. 59.5%， 52.9% vs. 49.3%），OS显著延长（HR=0.70）（图2）。中位EFS也显著延长（19.7个月 vs. 10.9个月）。PSM后结果一致。

图2. 接受直接肝切除或新辅助三联疗法患者的Kaplan-Meier生存曲线

肝切除亚组：在接受肝切除的患者中，预先进行新辅助三联疗法者的OS（HR=0.45）和EFS（HR=0.49）均显著优于直接肝切除术者（图3）。PSM后结果一致。在BCLC C期患者中，新辅助三联疗法后手术同样显示出显著的OS和EFS获益。

图3. 接受直接肝切除或新辅助三联疗法后行肝切除患者的Kaplan-Meier生存曲线

新辅助治疗亚组：在接受新辅助三联疗法的患者中，后续接受肝切除术者的OS显著优于未手术者（HR=0.40），但两组EFS相似。若排除因肿瘤进展而失去手术机会的16例患者，手术组的OS仍显著更优，但EFS相似（图4）。

图4. 新辅助三联疗法后接受肝切除与拒绝肝切除患者的Kaplan-Meier生存曲线（排除16例因肿瘤进展失去手术机会的患者）

病理反应：新辅助三联疗法的客观缓解率为67.3%，疾病控制率为84.9%。病理完全缓解率为34.0%，主要病理缓解率为43.4%。基线时为单发肿瘤与更好的治疗反应相关。

不良预后预测因素：多因素分析确定，在总体人群中，直接肝切除术（而非新辅助三联疗法）、无肝硬化、甲胎蛋白≥400 ng/mL和大血管侵犯是OS和EFS不良的独立预测因素。在接受肝切除的患者中，未接受新辅助三联疗法、存在肝硬化、最大肿瘤直径≥10 cm和大血管侵犯是不良生存的独立预测因素。

手术机会丧失的预测因素：16例患者在新辅助三联疗法后因肿瘤进展失去手术机会。多因素逻辑回归确定，甲胎蛋白≥400 ng/mL和大血管侵犯是肿瘤进展和随后丧失切除机会的独立预测因素。

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安全性

在接受新辅助三联疗法的205例患者中，三分之一发生了3或4级不良事件，83.9%发生了任何级别的不良事件。常见不良事件包括呕吐、高血压、腹痛、低蛋白血症、皮疹、腹水、食欲下降等。

术后并发症方面，与直接肝切除术相比，新辅助三联疗法后接受肝切除术的患者发生肝功能不全（III/IV级）、胆汁漏（I/II级）和腹水（I/II级）的比例显著更高。但手术组无微血管侵犯的比例更高，术中出血量也更大。

这项多中心回顾性研究首次提供证据表明，对于可切除的中晚期HCC，新辅助三联疗法相比直接肝切除术能获得更好的OS和EFS。然而，其生存获益必须与相关风险仔细权衡。未来需要通过随机对照试验加以验证。

原文链接：Yang DL, Qin C, Peng N, et al. Neoadjuvant transarterial chemoembolization with tyrosine kinase and immune checkpoint inhibitors improves survival from resectable hepatocellular carcinoma in a multicenter, retrospective study (GUIDANCE002). Commun Med (Lond). 2026;6(1):139. Published 2026 Mar 12. doi:10.1038/s43856-025-01303-w

钟鉴宏 教授

广西医科大学附属肿瘤医院

教授、博士、博士生导师、博士后合作导师

中国抗癌协会腔镜与机器人分会委员

广西抗癌协会理事

Infect Agent Cancer副主编、J Transl Gastroenterol副主编

iLIVER青年副主编、Hepatoma Research青年副主编

J Clin Transl Hepatol、WJH、中国癌症防治杂志等期刊编委

第一/最后通信作者在Hepatology、Ann Surg、BJS、Liver Cancer、JHEP Reports 等期刊发表SCI论著、综述和述评百余篇；28项成果被列入30多个国内外肝癌和乙肝诊疗指南；Google学术引用近万次

入选“全球前2%顶尖科学家榜单（2025）”和“终身科学家影响力”排行榜

广西八桂青年学者、广西青年科技奖获得者