糖尿病是慢性肾脏病（CKD）的主要危险因素，约50%的2型糖尿病（T2DM）患者合并CKD[1]。临床上通常应用RAS抑制剂和SGLT2抑制剂等常规治疗对血压、血糖等危险因素进行控制，但即使如此，仍有相当比例的患者蛋白尿和肾功能持续恶化，尤其是亚洲T2DM患者更易合并蛋白尿且蛋白尿水平更高[1]。对于这类患者，临床上该如何应对？新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮于2023年5月获国家药品监督管理局更新扩展适应症，用于T2DM相关CKD成人患者（伴白蛋白尿），为广大糖尿病肾病患者提供了新的治疗手段。那么，在临床实践中，患者在什么情况下适合起始非奈利酮治疗，效果又如何呢？ 本文中，太原市中心医院内分泌科王蔚主任分享了一例糖尿病肾病患者在已经给予降糖、降压、改善微循环以及中药治疗，而尿蛋白仍持续进展的情况下，应用非奈利酮的使用经验和管理心得，希望能为临床医生治疗提供借鉴和参考。 专家简介 王蔚 教授 太原市中心医院 主任医师，太原市中心医院府城院区内分泌病区主任、医务处副主任。擅长糖尿病及其急慢性并发症、甲状腺相关疾病、骨质疏松症、肾上腺疾病等疾病的诊断和治疗。 现任山西省医师协会肾上腺疾病专业委员会第一届常委，山西省免疫学会第一届内分泌代谢免疫学委员会常委，山西省专家学者协会医学分会内分泌专业委员会常委，山西省骨质疏松和骨矿盐专业委员会委员，山西省基层卫生内分泌专业委员会委员，山西省内分泌专业委员会肥胖学组委员，太原市基层卫生协会内分泌专业委员会副主任委员，太原市医院协会副会长，太原市医学会医疗事故技术鉴定专家会成员。 病例基本信息 患者女性，66岁，主因“发现血糖升高8年，泡沫尿半年”于2023年2月13日入院。 病史及体格检查 现病史 患者于8年前因烦渴多饮就诊，行糖耐量试验提示糖尿病，给予二甲双胍缓释片0.5 g 2次/日降糖治疗，未规律监测血糖。4年前因烦渴、多饮症状加重，尿液混浊明显，偶有双手麻木、刺痛，间断头晕，检测尿白蛋白肌酐比值（UACR）53 mg/g，24小时尿蛋白定量1.032 g，血肌酐54 μmol/L，考虑糖尿病肾病Ⅳ期，给予口服二甲双胍缓释片、阿卡波糖降糖，给予培哚普利、胰激肽原酶改善微循环、减少尿蛋白等治疗。1年前发现血肌酐升高（96~100 μmol/L），给予口服格列喹酮、达格列净、厄贝沙坦、黄葵胶囊、金水宝等降糖、降压、减少尿蛋白等治疗。半年前患者无明显诱因出现血糖波动大，空腹血糖波动于6~9 mmol/L，餐后2小时血糖波动于12~15 mmol/L，双手麻木、刺痛明显，尿中泡沫明显，上述症状持续不缓解，现为进一步诊治入院。 既往史 高血压病史14年，平时服用厄贝沙坦150 mg/日，血压控制在120~130/60~70 mmHg。 体格检查 血压140/78 mmHg；体重70 kg，BMI 25.7 kg/m2；心率89次/分；双侧膝腱反射减弱，双下肢无水肿。 实验室检查 肝功能、电解质、心肌酶、PTH、凝血、血沉、血常规未见明显异常。肾上腺四项检查未见明显异常。 辅助检查 入院初步诊断 治疗思路及方案调整 结合患者个体情况，考虑到该病例特点为老年T2DM伴多种并发症，其中糖尿病肾病症状突出，以白蛋白尿为主要表现，为尽可能延缓肾病进展，需要及时干预，通过综合管理血糖、血压、血脂、降尿蛋白等积极治疗。为此，王蔚主任根据临床实践经验和现有药物，为患者制定了综合管理方案： 01 生活方式干预：低盐、低脂、糖尿病饮食，监测血糖、血压。 02 降糖治疗：考虑到患者血糖波动大，空腹血糖可，但三餐后血糖较高，故给予阿卡波糖（50 mg 每日3次）治疗；同时考虑到患者尿蛋白持续加重，故继续使用SGLT2抑制剂达格列净（10 mg 每日1次）以改善尿蛋白和降糖。 03 降压治疗：继续服用厄贝沙坦150 mg 每日1次。 04 降尿蛋白治疗：给予胰激肽原酶片120单位每日3次口服，以改善糖尿病微血管病变如糖尿病肾病和糖尿病周围神经病变，有辅助降尿蛋白的作用；继续给予中药黄葵或金水宝改善尿蛋白。 05 调脂稳斑治疗：给予瑞舒伐他汀10 mg每日1次降脂治疗。 出院后随访 患者出院时血糖、血压控制良好，嘱定期门诊随诊，复查尿蛋白、肾功能等。但是，患者出院后3个月（2023年5月26日）复查时发现尿蛋白进一步加重，UACR升至102.6 mg/g（较前增加约2.5倍），24小时尿蛋白定量翻倍至0.31 g，血肌酐89 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）57.97 ml/min/1.73m2。考虑到该患者已常规给予控糖、降压治疗，联合SGLT2抑制剂降低尿蛋白，胰激肽原酶改善微循环，以及中药黄葵、金水宝等保肾，但复查尿蛋白继续升高，且伴有多项心血管高危因素如颈动脉粥样硬化斑块和高血压，预计该患者心肾不良结局风险较高，需要给予积极的肾心保护治疗。当时，非奈利酮已进入所在医院，临床可及，王蔚主任根据患者个体情况及最新指南推荐，在原治疗方案基础上及时起始非奈利酮治疗，考虑到患者用药种类很多，经济压力较大，同时停用中药。 加用非奈利酮：结合患者当时eGFR水平及国内外指南推荐，给予起始非奈利酮10 mg 每日1次治疗，以降低白蛋白尿，延缓肾病进展，并降低远期心血管不良事件发生风险。 非奈利酮治疗2.5个月后复查（2023年8月16日），患者尿蛋白已降至正常水平，肾功能也有所改善：UACR 13.4 mg/g，24小时尿蛋白定量0.004 g，血肌酐84 μmol/L，eGFR 62.17 ml/min/1.73m2。最后一次门诊复查时，患者已使用非奈利酮近4.5个月（2023年10月8日），尿蛋白仍维持在正常范围水平，肾功能进一步改善：UACR 29.8 mg/g，24小时尿蛋白定量阴性，血肌酐78 μmol/L，eGFR 68 ml/min/1.73m2，非奈利酮加量至20 mg每日1次（表1）。 患者使用非奈利酮4.5个月期间，一直并未给予限钾饮食，复查血钾都在正常范围。但治疗期间，患者有头晕主诉，测量血压有120/40 mmHg的情况，考虑到非奈利酮对于尿蛋白有明显改善作用，同时有轻度降压作用，故停用厄贝沙坦，复查血压在120/60 mmHg。 管理心得和治疗体会 在临床上，对于T2DM相关CKD患者，蛋白尿是肾损伤的一个最常见的重要标志。相较于eGFR，UACR对肾脏病变的反应更敏感，其水平升高往往早于eGFR的下降。UACR≥30 mg/g即提示患者存在肾损伤，目前最新指南推荐对于UACR≥30 mg/g的糖尿病合并CKD患者应用非奈利酮以降低远期不良事件进展风险[1]。 具体到这个病例，有8年糖尿病病史，糖尿病肾病4年，入院前半年泡沫尿明显。在患者入院治疗时，本院尚无非奈利酮可用，因此采取了常规的降压、降糖、改善微循环以及中药等综合治疗措施，但在使用RAS抑制剂、SGLT2抑制剂等标准治疗一段时间之后，复查发现患者蛋白尿仍进一步加重。 根据ADA、KDIGO等指南推荐，若尿蛋白升高至UACR≥30 mg/g，患者肾心不良事件风险将明显增加。非奈利酮作为新型非甾体MRA，与甾体类MRA相比效力更强、选择性更高、安全性更佳，已被证实对糖尿病合并CKD患者具有明确的肾脏及心血管保护作用。FIDELITY研究是对两项Ⅲ期临床研究FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的预设汇总分析，结果显示，非奈利酮显著降低T2DM合并CKD成人患者肾脏复合终点（肾功能衰竭、至少4周eGFR较基线持续下降≥57%、肾脏死亡）风险23%，降低心血管复合终点风险14%，用药4个月降低UACR达32%且保持稳定[2]。故为该患者积极加用非甾体类MRA非奈利酮，治疗2.5个月复查，即观察到尿蛋白恢复到30 mg/g以下，持续用药4.5个月，复查尿蛋白一直在30 mg/g以下，取得了很满意的治疗效果。现将使用心得总结如下： 起始时机和剂量 《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》推荐非奈利酮的适用人群主要包括两大类：糖尿病合并CKD伴UACR≥30 mg/g人群；糖尿病合并CKD伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险人群[1]。该患者无论是从UACR水平还是ASCVD高风险角度来看，均适合应用非奈利酮治疗。 关于使用剂量，非奈利酮的起始剂量需综合eGFR和血钾水平判定。对于血钾≤5.0 mmol/L的患者，当eGFR≥60 ml/min/1.73m2时，推荐20 mg/d标准剂量；当25 ml/min/1.73m2≤eGFR<60 ml min 1.73m2时，推荐10 mg d起始。该病例血钾正常，egfr约58 1.73m2，故给予非奈利酮10 mg每日1次起始治疗。 疗效 该病例在使用非奈利酮治疗期间（共约4.5个月），eGFR从58 ml/min/1.73m2逐渐升高至68 ml/min/1.73m2，肾功能得到明显改善。在用药2.5个月后，复查尿蛋白即得到明显改善，UACR和24小时尿蛋白定量均降至正常范围，并在之后的复查中维持该疗效。因此，从非奈利酮短短不足5个月的治疗情况来看，其降低蛋白尿、改善肾功能的作用非常明显，蛋白尿恢复到正常范围内，这也极大鼓舞了患者的治疗信心。 值得注意的是，在Ⅱ期试验ARTS-DN研究中，非奈利酮治疗90天尿蛋白明显降低，之后停药30天可见尿蛋白再度升高[3,4]，提示使用非奈利酮尿蛋白正常之后如果停药，尿蛋白可能出现反复。因此，本例患者在治疗2.5个月，尿蛋白正常、肾功能改善之后，仍继续使用非奈利酮治疗。该研究同时也发现，尽管非奈利酮治疗组在停药后尿蛋白较治疗期间升高，但尿蛋白水平仍低于安慰剂治疗，提示非奈利酮改善尿蛋白原因不仅仅是因为改善了血流动力学，也与肾脏结构得到改善有关[4]。 临床医生应清楚，糖尿病相关CKD患者尽管降蛋白尿治疗很重要，但最终治疗目的是保护肾心功能，降低远期肾心不良结局。糖尿病CKD患者的盐皮质激素受体（MR）过度激活，介导了肾心组织炎症及纤维化的发生发展，进一步导致多种肾心不良临床结局的发生，阻断MR过度激活对于防治不良肾脏和心血管结局至关重要。从病史来看，该患者出现肾脏损伤已有4年之久，近期蛋白尿进展明显，应尽早启用肾心保护药物，加用非奈利酮不但能有效缓解蛋白尿症状，而且对于改善远期心肾临床结局非常重要。 安全性 患者应用非奈利酮后安全性良好，监测血钾正常，无高钾血症发生。CKD患者高钾血症风险随着CKD进展而升高，本例患者在G3a期启动非奈利酮治疗，同时联合RAS抑制剂，未给予限钾饮食，复查血钾一直在正常范围内。在联合使用的药物中，其中RAS抑制剂有高钾血症的风险，一项大规模真实世界研究显示，在CKD患者中使用RAS抑制剂2.2年后，高钾血症发生率达16%[5]；而非奈利酮与SGLT2抑制剂联合，高钾血症风险相对下降[6]。此外，RAS抑制剂、SGLT2抑制剂和MRA都可能一过性地影响肾小球的血流动力学，出现eGFR短期下降。具体到此病例，治疗过程中复查血钾一直稳定，eGFR持续改善。 在Ⅲ期研究中非奈利酮对糖尿病合并CKD患者的血压影响约为3 mmHg[1]，FIDELITY研究中，接受非奈利酮治疗的患者第1个月血压平均降低2~4/1~2 mmHg，此后保持稳定[7]。本例患者在加用非奈利酮后，有头晕的情况，考虑MRA非奈利酮可以通过拮抗醛固酮的作用来发挥一定的血压改善作用，需要根据个体化的情况对血压进行关注。 总之，该糖尿病肾病患者在常规控糖、降压治疗之后，患者血压、血糖控制良好，蛋白尿控制仍欠佳，起始非奈利酮治疗后蛋白尿和肾功能在短期之内即有明显改善，安全性良好，治疗期间未出现高钾血症，患者满意度高。建议临床在应用非奈利酮时，无论是剂量选择、联合用药还是后续方案调整，均应遵循个体化原则，让患者获益最大化。 参考文献 1. 《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(10): 907-916. 2. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484. 3. Bakris GL, et al. JAMA. 2015; 314(9): 884-894. 4. Kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol. 2017; 243: 271-305. 5. Hundemer GL, et al. Pharmacol Res. 2021; 172: 105835. 6. Rossing P, et al. Diabetes Care. 2022; 45(12): 2991‑2998. 7. Ruilope LM, et al. Hypertension. 2022; 79(12): 2685‑2695.