北京大学第六医院岳伟华团队在《Schizophr Bull》发表研究论文。该研究通过全基因组关联研究等方法，对精神分裂症（SCZ）和自闭症谱系障碍（ASD）的共同遗传决定因素进行分析。发现两者存在正向遗传相关性，有 11 个基因组位点共同影响，且共享基因富集于杏仁核、额叶和基底节等脑区，在胎儿发育孕早、中期上调表达。通过转录组关联研究发现，SCZ 和 ASD 在 17q21.31 区域基因表达模式相反，基因主要是假基因和长非编码 RNA，表明基因调控在神经发育中的重要性。利用 Phenome-Wide Association Study 分析发现遗传变异与大脑表型相关，如特定基因型个体白质结构完整性不同，可能与 SCZ 和 ASD 发病风险相关。研究为理解两种疾病在神经发育障碍中的对立风险模式提供新视角，但缺乏对发现的功能验证，未来可进一步实验验证遗传变异的生物学功能。

精神分裂症（SCZ）和孤独症谱系障碍（ASD）两种疾病都被认为是与神经发育过程中的异常有关，可能涉及大脑结构和功能的改变。还都具有一定的遗传倾向，尽管表现形式不同，但在一定程度上都存在社交方面的困难。部分患者可能存在认知功能的损害，如注意力、记忆力、执行功能等方面的问题。虽然有共同点，但它们仍然是两种具有明显差异的精神障碍。

目前的研究进展对SCZ和ASD的病因有了一定程度的认识，但目前两种疾病的确切病因仍未完全明了。突触修剪假说（Synaptic Pruning Hypothesis）提供了提供了一个有趣的发病机制理论框架，但是目前尚无明确的研究来验证其准确性。

基于上述假设，北京大学第六医院、IDG麦戈文脑科学研究所岳伟华研究团队，在线发表了题为“Shared Genetic Determinants of Schizophrenia and Autism Spectrum Disorder Implicate Opposite Risk Patterns: A Genome-Wide Analysis of Common Variants”的研究论文。

1．基因组层面的关联分析：通过全基因组关联研究（GWAS）对精神分裂症（SCZ）和自闭症谱系障碍（ASD）的共同遗传决定因素进行了深入分析，揭示了两种疾病在遗传层面的正相关性。

2．遗传相关性与功能分析：发现SCZ和ASD之间存在正向遗传相关性，并且有11个基因组位点共同影响这两种状况，这为理解两种疾病在神经发育障碍中的对立风险模式提供了新的视角。

3．基因表达模式的对立性：通过转录组关联研究（TWAS）发现，SCZ和ASD在17q21.31区域的基因表达模式相反，这表明该区域的基因可能在两种疾病中发挥不同的调节作用。

4．基因-脑结构关联：利用Phenome-Wide Association Study (PheWAS)分析了共享遗传变异对突触修剪的影响，并发现特定的遗传变异与多种大脑表型相关联。

作者使用了MiXeR方法来评估SCZ和ASD之间的多基因重叠，是一种比较创新的统计方法，可以量化两种复杂性状间的遗传重叠。另外，TWAS和PheWAS的应用为研究基因表达和复杂表型的遗传关联提供了新的视角，这在以往的研究中比较少见。

研究背景

SCZ和ASD是两种严重的神经发育障碍，它们在临床表现、家族史和遗传易感性上存在一定的重叠。文章基于突触修剪假说提出假设，认为SCZ和ASD可能代表神经发育障碍的两个极端，其中ASD与突触和连接的过量有关，而SCZ则与突触过度修剪和减少有关。研究强调了遗传变异在神经发育和神经精神疾病中的作用，特别是在早期到中期胎儿发展阶段的基因表达。由于SCZ和ASD的复杂性，需要跨学科的研究来整合遗传学、神经生物学和心理学等领域的知识，以更全面地理解这些疾病的发病机制。

研究思路

研究结果

1.遗传相关性

研究结果显示，精神分裂症（SCZ）和自闭症谱系障碍（ASD）之间存在显著的正遗传相关性（rg = .26, SE = 0.01, P = 7.87e−14），这表明两者在遗传层面上具有共享的架构。即使在对截距进行约束后，遗传相关性仍然保持正值（rg = .26, SE = 0.02, P = 1.54e−29），这进一步证实了两种疾病之间存在共同的遗传基础。

2.局部遗传相关性

在经过多重校正后，作者没有发现SCZ和ASD之间有显著的局部遗传协方差位点。最强烈的局部相关性位于3p21.31区域（rg = .001, SE = 0.0003, P = .005），但仅具有提示性意义。其他结果被收集在补充表S1中。

3.多基因重叠

MiXeR分析揭示了SCZ和ASD之间在多基因层面上有大量的重叠。在影响SCZ的9.5K个性状变异和影响ASD的12.3K个性状变异中，有9.3K个是共享的。条件Q-Q图显示了SCZ|ASD和ASD|SCZ的多基因富集，观察到“多基因”或中间区域的连续左偏偏移。研究共识别出11个SCZ位点和9个ASD位点，这些位点在原始GWAS或GWAS目录中未被识别，显示了通过合并GWAS在condFDR框架中识别SNP的增强能力。

研究发现，SCZ和ASD共享的基因富集于杏仁核、额叶、和基底节（壳核）等脑区；根据BrainSpan数据集，SCZ和ASD共享的基因在胎儿发育的孕早、中期（妊娠后13-19周）上调表达。

4.基因表达模式

通过TWAS分析发现，ASD和SCZ在17q21.31区域的基因表达模式相反。特别是，一些基因（如LRRC37A4P、LINC02210和DND1P1）在小脑中的表达在一生中有相当大的变化。这些基因主要是假基因和长非编码RNAs（lncRNAs），这表明基因调控在神经发育和神经生成中的重要角色。

5.基因与脑结构关联

PheWAS分析识别了rs2696609（A/G）与652个IDPs相关联，经过Bonferroni校正（P < 1.27E−05）。其中最显著的表型是左侧内囊前肢的平均L3在FA（分数各向异性）骨架上，这与白质结构的完整性有关。此外，研究发现，与AG基因型个体相比，AA基因型的个体白质结构完整性降低，而GG基因型的个体白质结构完整性增加。这些微妙的、累积的大脑效应可能与SCZ和ASD的发病风险相关。

文章小结

研究识别了与SCZ和ASD相关的遗传位点和基因表达模式，但可能缺乏对这些发现进行功能验证的研究，未来可以进一步用实验验证这些遗传变异的生物学功能