2023年度胰腺外科治疗进展及焦点展望

作者：王若冰, 刘悦泽, 张太平

文章来源：中华普通外科杂志, 2024, 39(1)

摘要

胰腺外科是普通外科领域内最具挑战性的专科。由于胰腺外科疾病种类多，手术难度高，不同病种间诊疗思路存在差异，仍有许多争议亟待解决。本文从胰腺炎、胰腺囊性疾病、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺癌的外科治疗，以及新辅助治疗、辅助治疗、免疫及靶向治疗等方面，对2023年胰腺外科临床与转化研究的前沿进展进行归纳与梳理，以期进一步规范胰腺外科诊治。

近年来，随着手术理念及技术的革新，胰腺外科取得了长足发展，手术安全性不断提高，综合治疗逐渐成熟规范，患者预后逐步提高。然而，由于胰腺疾病种类繁多，不同病种治疗差异较大，许多话题现阶段仍存争议。本文就2023年度胰腺外科领域的治疗进展进行综述，并对焦点问题展望，以期进一步规范胰腺疾病诊治。

一、胰腺疾病的外科治疗进展

（一）胰腺炎的外科治疗

急性胰腺炎是外科常见的急腹症，对于急性感染坏死性胰腺炎，手术治疗发挥着重要作用。2023年孙备教授团队总结“内镜优先、外科微创补充、开放手术托底”的急性胰腺炎外科干预理念，对病情严重、复杂的急性胰腺炎患者，应在多学科协作团队（multi-disciplinary team，MDT）模式下，根据病情的动态变化制定个体化治疗策略［1, 2］。由荷兰胰腺炎研究小组提出的“step-up approach”虽是急性胰腺炎外科干预的主流模式，但在患者病情紧急时，我们也考虑应用“step-jump”“skip-up”“one-step”等策略。

通常慢性胰腺炎治疗多遵循非手术治疗、内镜治疗、外科干预的治疗理念，但手术治疗在慢性胰腺炎诊治中也发挥着关键作用，发表于JAMA Surgery杂志的研究归纳：早期手术干预在长期疼痛管理方面优于内镜治疗，可改善生活质量，同时简化治疗流程［3］。但由于慢性胰腺炎病理变化复杂，个体差异较大，应谨慎把握手术指征。在出现难以控制的疼痛、存在可疑肿瘤、假性动脉瘤、大血管侵蚀等情况时，应积极手术干预，而对于大多数患者仍应将非手术治疗、内镜治疗作为首选。

（二）胰腺囊性肿瘤的外科治疗

随着影像学技术的发展及筛查的普及，胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）检出率逐年增高。由于PCN种类繁多，良恶性各异，手术指征仍存在争议。

在无高危因素的导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）患者的随访方面，奥克兰大学医学院对现有指南及高质量研究进行回顾，推荐根据IPMN大小及生长速度来明确随访时间，即对<15 mm且年增长<2.5 mm的IPMN患者，随访时间建议为5年；对介于16~30 mm或年增长≥2.5 mm的患者，随访时间延长至10年。不建议对无高危因素、80岁以上的PCN患者过度监测，从而减轻对患者及医疗系统带来的负担［4］。同时，发表于《胃肠病学》的国际多中心研究对3 844例可疑分支胰管型IPMN（branch duct IPMN，BD-IPMN）患者进行长期监测，该研究认为对无高危因素的BD-IPMN患者，如年龄>75岁且囊肿<30 mm，或年龄>65岁且囊肿≤15 mm，均可在肿瘤稳定5年后停止随访［5］。由此可见，对于肿瘤直径较小且无高危因素的IPMN患者仍以积极随访为主，作为外科医师，应该牢牢把握手术干预时机，对于此类患者应谨慎处理。

实性假乳头状瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）具有低度恶性，患者预后通常较好。本院总结回顾了过去20年来，SPN手术患者长期预后及术后生活质量，研究显示仅有4.1%的手术患者术后出现局部复发或转移，80%随访患者表示术后生活质量并未受明显影响［6］。由此可见，对于明确诊断的SPN患者积极采取手术干预能够取得良好的效果。

然而，明确诊断PCN仍有一定难度。麻省总医院对30年间的1 290例PCN患者进行回顾，研究发现当前约1/10的良性PCN患者被误诊为恶性，而接受不必要的手术［7］。因此，进一步探索准确的术前诊断方法尤为关键，只有诊断明确，治疗才能有的放矢。

（三）胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PanNEN）的外科治疗

PanNEN存在高度异质性，多数呈缓慢生长的低度恶性，部分也可表现出高侵袭性并在早期发生转移。

外科手术是PanNEN的重要治疗手段，大多数患者预后较好，术后复发率不足15%［8］。通常根据肿瘤的部位及大小决定具体手术方案，对于恶性程度低、肿瘤较小的胰腺边缘性肿瘤，局部剜除术具有一定优势。意大利维罗纳大学的一项研究对65例PanNEN行局部剜除的患者进行随访，虽然术后并发症发生率相对增高，但患者总体长期预后较好，术后新发糖尿病患者仅约7%［9］。但行剜除术的患者术后胰瘘风险相对较高，在围手术期管理上应更加关注。

对小的无功能性PanNEN的处理一直存在争议。科罗拉多大学癌症中心根据肿瘤大小对4 641例<2 cm的非转移性无功能PanNENs进行分层分析，结果显示手术切除可显著延长1~2 cm无功能PanNEN患者的生存期，在年龄<65岁、无其他合并症及肿瘤位于胰体尾部的患者中，手术治疗的生存获益更加显著［10］。笔者认为，在临床实践中，我们不应只关注肿瘤大小，更应对其行为学特征进行评估，同时也要结合患者的主观意愿进行综合考量。

（四）胰腺癌的外科治疗进展

胰腺癌恶性程度高、预后差，5年生存率仅约12%［11］。综合治疗已成为现阶段胰腺癌的主要诊疗模式，随着外科医师手术水平的不断提升，胰腺手术相关死亡率呈下降趋势。荷兰国家队列研究显示，行胰十二指肠切除术的胰腺癌患者住院死亡率已从2014—2015年的4.1%降至2018—2019年的2.4%［12］。

目前，腹腔镜及机器人微创技术已广泛应用于各大医疗机构的胰腺手术治疗之中。多篇研究再次论证了微创手术在胰腺癌治疗中的安全性及可行性［13, 14, 15］。在微创手术方式的选择上，美国的一项研究对2014—2019年的腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）与机器人胰十二指肠切除术（robotic pancreaticoduodenectomy，RPD）病例资料进行回顾性分析，研究发现美国RPD比例已从2014年的2.4%升至2019年的8.9%；同时，RPD在术后并发症发生率、中转开腹率方面均已低于LPD［16］。机器人微创技术已成为胰腺手术治疗的新趋势，但手术方式的选择仍需根据各中心的实际情况，兼顾卫生经济学，以提高患者的获益。相信随着技术研发创新，在突破技术成本壁垒后，RPD会成为重要的微创手术方式。对于胰腺癌是否应该行扩大淋巴结清扫，目前多项随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）持否定态度，研究表明，扩大淋巴结清扫患者并未获得长期生存获益，虽然淋巴结获取有助于肿瘤的精准分期，但扩大清扫所伴随的创伤降低了患者的短期生存［17, 18］。

伴有血管侵犯的胰腺癌手术常需联合血管切除重建，由于技术困难、手术风险大，目前在多数中心难以常规开展。对于侵犯腹腔动脉的局部晚期胰体尾癌，通常可采用联合腹腔干切除的胰体尾切除术（distal pancreatectomy with en-bloc celiac axis resection，DP-CAR）。日本的一项多中心研究，对626例DP-CAR手术病例进行回顾性分析，发现对局部进展期胰体尾癌患者DP-CAR是安全可行的手术方式，但对于靠近脾动脉分支的可切除肿瘤，该术式并没有明确的肿瘤学获益［19］。另一项来自德国海德堡大学医学院的单中心回顾性研究也证实，DP-CAR安全有效，具有可接受的围手术期并发症发生率及死亡率，部分患者联合静脉及多脏器切除后，可获得较好的肿瘤学预后，但这也伴随着死亡率的提高［20］。梁廷波教授团队回顾性分析胰腺癌累及肠系膜上动脉（superior mesenteric artery，SMA）的患者在接受改良的FOLFIRINOX后，行联合自体小肠移植的胰腺癌根治术的36例患者的临床资料，术后中位总生存期（overall survival，OS）可达14.5个月；其中2例于术后30 d内死亡，12例出现严重的术后不良事件（腹泻、胃瘫和腹部感染）［21］。这为局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）伴动脉侵犯的患者提供了新的治疗方向，但该研究手术例数较少，实际效果仍需大样本研究证实。荷兰的多中心研究显示，联合SMA的胰腺切除手术具有相当大的挑战性，患者预后较差，对交界可切除（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）及LAPC的肿瘤学获益仍需进一步研究验证［22］。对于需要血管切除重建的病例，术前需要对患者进行仔细地评估和选择，对于手术难以实现R0切除的病例，仍应首选新辅助治疗。

二、新辅助治疗在胰腺癌治疗中的应用

目前，新辅助治疗已成为胰腺癌治疗的热点，多项高质量研究显示，新辅助治疗可降低肿瘤负荷，提高手术切除率，这也让众多中晚期胰腺癌患者获得手术治疗机会，并取得明确的生存获益。

可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）患者行新辅助治疗仍存在争议。一项基于美国SWOG 1505研究、日本Perp-02/JSAP05研究、荷兰PREPANC-1研究、意大利PACT-15研究、德国NEONAX研究等大型RCT研究的荟萃分析显示，新辅助治疗并未明显改善RPC患者的OS及无病生存期（disease-free survival，DFS），但可提高R0切除率约20%［23, 24］。由此可见，对于RPC患者，新辅助治疗尚不能取代外科手术所达到的根治效果，手术仍是首选方案。

在BRPC患者新辅助治疗方面，多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期临床试验ESPAC5在英国和德国的16个胰腺中心进行，其结果表明，与直接手术相比，8周的短期新辅助治疗对BRPC患者有显著的生存获益，术前新辅助吉西他滨联合卡培他滨、FOLFIRINOX治疗的1年生存率分别为78%、84%，均较直接手术的39%有显著提高［25］。

三、辅助治疗在胰腺癌治疗中的应用

胰腺癌术后辅助治疗有助于延缓肿瘤复发、改善患者预后，在患者可耐受的情况下，术后均建议行辅助治疗。2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上公布了NALIRI 3研究的目前结果，研究显示伊立替康（irinotecan）脂质体联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸及奥沙利铂的三药化疗方案（NALIRIFOX），较吉西他滨联合白蛋白紫杉醇在转移性胰腺癌的治疗方面具有优势，可改善中位OS（11.1个月比9.2个月）及中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）（7.4个月比5.6个月）［26］。

另一项前瞻性、开放标签、随机对照试验对比了索凡替尼（surufatinib）联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab）、白蛋白紫杉醇及S-1方案（NASCA）与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的治疗效果，结果显示，NASCA方案可改善转移性胰腺癌患者的中位PFS（8.8个月比5.8个月），并显著提高肝转移患者的客观缓解率（overall response rate，ORR）（90%比20%）［27］。目前，辅助治疗仍是晚期胰腺癌治疗的重要方式，上述研究在治疗方面提供了新的有效选择。

四、靶向及免疫治疗在胰腺癌治疗中的进展

胰腺相关靶向及免疫治疗的临床试验正在不断开展之中。Strickler等［28］对伴KRASG12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌患者采用索托拉西布（sotorasib）进行治疗，在38例患者中，8例（21%）达到部分缓解，30例（79%）观察到肿瘤病灶缩小，未发生导致治疗中断的严重不良事件。同时，KRASG12D的小分子抑制剂MRTX1133已在胰腺癌临床前模型中成功抑制肿瘤生长，联合免疫治疗可抑制胰腺癌复发，有望成为胰腺癌靶向治疗的潜在药物［29］。

近年来，基于个体化mRNA疫苗技术的治疗方式也逐渐进入大众视野。胰腺癌术后患者在接受阿替利珠单抗（atezolizumab）及自体RNA新抗原疫苗（autogene cevumeran）治疗后，行改良FOLFIRINOX治疗。研究发现，与无应答患者相比，伴T细胞扩增的免疫应答患者无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）显著延长［30］。

我国的一项Ⅱ期临床研究对胰腺癌术后立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）剂量与免疫、靶向治疗间的作用进行探索，与吉西他滨相比，SBRT剂量增加可改善派姆单抗（pembrolizumab）联合曲美替尼（trametnib）治疗术后局部复发胰腺癌患者的PFS（8.6个月比5.0个月）［31］。在免疫治疗探索方面，前瞻性Ⅱ期临床研究对放化疗联合PD-1抑制剂在LAPC、BRPC患者术前治疗的临床效果及安全性进行评估，研究显示，虽并未改善患者的生存情况，但该方案可提高手术R0切除率［32］。该研究入组患者较少，结论仍有待后续结果支持。以靶向治疗和免疫治疗为基础的个体化治疗方案仍是未来的研究发展方向。

五、结语

胰腺外科至今已经历百余年发展，随着手术医师水平的不断提高，手术安全性得到明显提升。现阶段，胰腺外科已进入微创时代，在各级医院均有开展，由于胰腺手术的特殊性和复杂性，仍应牢牢把握手术指征，以患者利益最大化为目标。2023年国内外发表了多篇高质量研究，在胰腺良恶性疾病的诊治研究等方面，相对以往有较大进步，我国也在胰腺外科治疗领域的推进中发挥着关键作用。在手术治疗的基础上，应结合新辅助治疗、辅助治疗、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗方式，以期为患者预后带来更大的获益。希望在不久的将来，我们能一同见证胰腺癌治疗的新突破！

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