作者：李干斌, 王振军, 韩加刚
文章来源：中华胃肠外科杂志, 2022,25(6)
摘要
遗传性结直肠癌约占所有结直肠癌的5%，主要包括家族性腺瘤性息肉病和林奇综合征这两类。全结直肠切除加回肠储袋肛管吻合术和全结肠切除加回肠直肠吻合术是家族性腺瘤性息肉病的主要术式，但两种术式的肿瘤学疗效以及对肛门功能和生活质量的影响仍不明确，结论各异。部分结肠切除术和全结肠或次全结肠切除术是林奇综合征的主要术式，不同术式各有优劣，研究同质化较低，以回顾性研究为主，缺乏充分证据支持。本文将对遗传性结直肠癌手术治疗现状及进展作一总结。
遗传性结直肠癌（hereditary colorectal cancer，HCRC）占所有结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的5%左右。HCRC分为遗传性息肉病综合征和林奇综合征（Lynch syndrome，LS），遗传性息肉病综合征的典型代表是家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP），其他如遗传性色素沉着消化道息肉病综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS），幼年性息肉综合征（Juvenile polyposis syndrome，JPS）等。随着诊疗技术的完善和改进，HCRC检出率明显提高，药物及手术等综合治疗手段改善了患者的生存预后，但目前有关HCRC的最佳术式仍有争议，本文将在回顾文献的基础上，对HCRC的诊治现状作一总结。一、遗传性息肉病综合征
（一）家族性腺瘤性息肉病（FAP）
1．概述：
FAP是由APC基因突变导致的、以结肠内多发腺瘤样息肉为特征的罕见常染色体显性遗传性疾病，占全部CRC的1%。根据息肉数量，FAP分经典型和衰减型，前者发病年龄早，以整个肠腔内遍布腺瘤样息肉或微小息肉为主要特征，数量在100个以上，多位于左半结肠，病变严重者息肉间无正常肠黏膜存在，50岁CRC的发病风险为100%，而衰减型发病年龄较晚，病变多位于右半结肠，腺瘤数目在10~99个之间，CRC发病风险为60%~80%。FAP常合并有肠外病变，如十二指肠腺瘤、硬化性纤维瘤、甲状腺肿瘤和中枢神经系统肿瘤等。HCRC临床特征见表1。
2．手术治疗：
手术是FAP治疗的基石，预防性手术可降低CRC风险。常见术式有全结直肠切除（total proctocolectomy，TPC）+回肠储袋肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA），全结肠切除（total colectomy，TC）+回肠直肠吻合术（ilealrectal anastomosis，IRA），TPC+末端回肠永久造口术等。由于患者发病年龄早，对功能和生活质量要求高，除肛门功能较差，不能耐受或拒绝接受肠镜随访外，均不建议行TPC+末端回肠永久性造口术。预防性手术可在一定程度上降低CRC风险，手术抉择时需考虑如下4个方面：（1）开腹与腹腔镜手术如何选择；（2）术后并发症及肿瘤学疗效；（3）IPAA后再发储袋腺瘤，部分储袋的失败与重建不可避免，IRA术后残余直肠仍有直肠癌的发病风险；（4）对患者术后生活质量及肛门功能的影响。
腹腔镜手术的安全性和有效性已被证实。与开腹手术相比，腹腔镜手术具有术后恢复快、住院时间短、术中出血量少等优势。一项纳入11篇研究共607例（开腹454例、腹腔镜253例）FAP患者的Meta分析发现，除腹腔镜组手术时间较长外，两组术后并发症发生率、术中出血量、再手术率等比较差异均无统计学意义，手术时间可能与腹腔镜学习曲线有关。从手术微创化发展趋势及手术疗效来讲，应首选腹腔镜微创手术。
手术安全性是治疗决策的影响因素之一。一项回顾性研究纳入了256例行预防性手术的FAP患者，其中171例行TPC或IPAA，85例行TC或IRA手术，结果发现，肠梗阻是最常见的术后并发症，两组术后并发症发生率差异无统计学意义。Koskenvuo等研究认为，与IRA相比，IPAA在未增加术后并发症的前提下，可改善FAP患者的生存预后。也有小样本量研究表明，IPAA术后并发症发生率要高于IRA（48.1%比19.0%，P=0.03）。上述研究均为单中心回顾性研究，病例选择偏倚较大，导致结论不可靠，目前指南普遍推荐IPAA为FAP预防性手术的首选术式。
肿瘤学疗效也是手术决策的重要影响因素。IRA术后残余直肠再发肿瘤可能影响生存预后。Campos等的研究报道了IRA术后直肠癌发生率高达16.6%，5年、10年和15年直肠癌发生率分别为17.2%、24.1%和43.1%。Vasen等的多中心回顾性研究纳入了659例行IRA的FAP患者，10年随访结果发现，共47例（7.1%）患者发生直肠癌，且IRA患者的预期生存寿命较IPAA患者减少1.8年，这可能与IRA术后高直肠癌发生率有关。
此外，IPAA术后回肠储袋腺瘤或腺癌及储袋失败等也会影响手术疗效及预后。有研究通过肠镜规律随访了85例行IPAA的患者，结果显示，患者5年、10年及15年回肠储袋腺瘤累积发生率分别为7%、35%和75%，储袋腺瘤发生率随时间推移逐渐增加。IPAA术后10年的回肠储袋腺瘤发生率为64.9%，腺瘤恶变率为2.8%，腺瘤的发生与患者年龄及息肉数量相关，年龄>50岁及息肉数量>1 000个的患者储袋腺瘤发生风险显著增加。手工吻合及直肠黏膜切除术可能降低回肠储袋腺瘤发生率。
总体来讲，IRA术后患者肛门功能和生活质量优于IPAA。Melnitchouk等的研究构建了Markov疾病模型以评估患者术后生活质量，结果显示，IRA患者的生活质量相关性生存时间要高于IPAA（27.12年比25.12年），若考虑生活质量，IRA应作为首选术式。其他研究也得出相同结论。此外，IPAA手术操作涉及盆腔结构，可能对患者的泌尿生殖功能产生一定影响。但也有部分研究认为，IPAA和IRA对患者生活质量和肛门功能影响较小，长期随访发现，患者的生活质量接近于术前水平，肛门功能较术前略有下降，差异无统计学意义。
目前认为，IRA的适应证为：（1）结肠腺瘤数目<1 000个的FAP；（2）衰减型FAP；（3）无CRC；（4）有生育要求的年轻女性；IPAA适应证为：（1）结肠腔内弥漫性腺瘤性息肉，息肉间无正常结肠黏膜；（2）直肠腺瘤数目>20个或肿瘤最大径>3 cm或活检病理为高级别上皮内瘤变；合并CRC或肠系膜纤维瘤；术前肛门括约肌功能差或直肠刺激症状明显者。
（二）遗传性色素沉着消化道息肉病综合征（PJS）
1．概述：
PJS是由于STK11基因突变导致的以全消化道多发错构瘤性息肉和皮肤黏膜色素沉着为主要特征的、较罕见的常染色体显性遗传性疾病，又称黑斑息肉病。约95%患者在口唇、颊黏膜、生殖器、手指和脚趾掌侧等部位存在色素沉着。息肉主要分布在小肠（60%~90%）和结肠（50%~64%），也可分布在胆囊、膀胱等肠外器官。息肉可继发出血、梗阻、肠套叠、穿孔、恶变等表现。
2．手术治疗：
皮肤黏膜病变仅影响外观，不需手术治疗。无症状PJS，若息肉直径超过1.5~2 cm，推荐择期行息肉切除术，应根据息肉大小、数量和位置综合考虑，首选双气囊内镜技术。Khurelbaatar等利用双气囊内镜技术切除了9例PJS患者的352枚息肉，在随访期间，无一例发生肠套叠、出血、梗阻或穿孔等。一项纳入110例PJS患者的回顾性研究指出，继发肠扭转的息肉平均直径为3.5 cm，50%的肠套叠发病年龄为18~20岁。对于息肉导致的肠套叠继发梗阻和穿孔等急症PJS患者，需行急诊手术治疗，不建议行内镜下息肉切除，但可借助术中内镜明确套叠或梗阻部位，精准判断肠切除范围，避免短肠综合征。另一项研究对切除的2 500例PJS息肉进行病理学分析发现，增生或不典型增生息肉检出率仅为0.24%（6/2 500），由此可见，息肉合并恶变的风险较小，相关研究多局限在病例报告或小样本量的回顾性研究层面，缺乏充分证据。如Tsai等报道了1例消化道多发息肉合并同时性直肠腺癌的PJS病例，该患者接受了直肠癌低位前切除术，随访期间无肿瘤转移和复发。
（三）幼年性息肉综合征（JPS）
JPS是由于抑癌基因SMAD4和BMPR1A或PTEN突变导致的以全消化道多发错构瘤性息肉为特征（以结直肠为主）的、罕见的常染色体显性遗传性疾病。婴幼儿JPS是最严重的一个类型，患儿预后往往较差，以消化道出血、腹泻、蛋白丢失性肠病、直肠脱垂和小肠套叠为主要表现，严重者影响生长发育，引起发育停滞、恶病质甚至死亡。目前有关JPS的手术方式尚无定论，研究多为病例报告，缺乏充分证据支持。Busoni等报道了1例以消化道出血和蛋白丢失性肠病收住的4岁JPS患儿，该患儿经过内镜下息肉切除和次全结肠切除术后，症状得到缓解。Oliveira等报道了1例6岁JPS患儿，接受了次全结肠切除术+术中内镜下息肉切除术，术后随访发现，患儿生活质量和预期寿命均明显改善。JPS多为错构腺瘤性息肉，增生或恶变概率较低，有研究回顾性分析了767例JPS息肉的病理学特征，发现8.5%的息肉为轻中度不典型增生，仅0.3%为重度增生或恶性息肉。JPS合并CRC的治疗应强调个体化，以切除病变肠管为主，不建议行预防性手术。
二、林奇综合征（LS）
（一）概述及临床特征
LS是最常见的遗传性非息肉病综合征，是由于错配修复基因（mismatch repair，MMR）突变导致的常染色体显性遗传性疾病，占全部CRC的2%~4%，其临床特征主要有：CRC发病风险高，40%~60%的MMR突变会进展为CRC。
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遗传性结直肠癌的诊治现状
参考文献【略】
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