在唐高宗执政期间，李勣受到重用，永徽四年（653年）被册拜为司空，唐高宗还下诏特许李勣乘小马出入三省。永徽六年（655年），唐高宗欲废王皇后而立武昭仪（即武则天），遭到长孙无忌、褚遂良等顾命大臣的反对，李勣则认为这是天子家事，他人不应干预，唐高宗为此坚定了废后决心。此后，李勣愈发得唐高宗以及武皇后的信任。显庆二年（657年），奉诏与苏敬、于志宁等编撰《新修本草》二十卷；另自撰有《本草药疏》《脉经》一卷，均失传。显庆三年（658年），唐廷正式实行两京制，李勣跟随唐高宗迁居东都洛阳，途中染病，唐高宗亲自慰问。麟德二年（665年），唐高宗封禅泰山时，李勣为封禅大使。
