贞观十九年(645年)，太宗御驾亲征高丽，皇太子李治在定州代为处理国政，高士廉代理太子太傅，仍旧掌管朝廷事务。皇太子下令说“：代理太傅、申国公高士廉，是德高望重的朝臣、国家的杰出人才，是百官的楷模，我辱居监国负责处理国政，实际上靠他老人家教导。近来处理政务，经常委屈他老人家同坐一张榻几，以便请教商议，稍微除去我的蒙昧困惑。只是靠着桌案对答交谈，我心里感到不安，已经讲好不要再客气了。太傅的教诲极为深远，我要求只以正式太傅的常礼对待我，他老人家不愿免去有关礼仪，还是恭敬顺从。有关部门也应另设一套桌案供太傅使用。”高士廉坚决推让不愿接受。 贞观二十年(646年)，高士廉患病，唐太宗登门看望，他谈起自己的一生经历，老泪纵横哀叹抽泣着做了诀别。贞观二十一年正月初五(647年)，他在长安崇仁里家中逝世，享年七十二岁。追赠司徒、并州都督，谥为文献，陪葬于昭陵。唐高宗即位后，加赠太尉，并将他的灵位放在唐太宗的宗庙中。
