探秘“细胞谷”

转自：天津日报

作为生物医药产业的细分领域之一，细胞产业是当前热门的投资赛道。

在业内人士看来，人类很多疾病的产生都是从细胞损伤开始的，而细胞治疗可为患者摆脱一些难治性疾病带来希望之光。

近些年，为了发展细胞产业，天津积极建设“细胞谷”。今年2月，细胞产业又迎来政策利好。比如，《天津市全链条支持生物医药创新发展的若干措施》明确将细胞和基因治疗作为加快培育的特色赛道之一。

生物医药产业曾被业界称为“永远的朝阳产业”。具体到细胞产业而言，它更是广阔的“蓝海”市场。

为患者定制化生产

免疫细胞药物“领跑”

在天津滨海高新区，合源生物科技（天津）有限公司（以下简称合源生物）拥有一个占地面积约7000平方米的细胞药物生产基地。采访当日，这家公司有多条生产线开足马力，正加紧生产创新药——源瑞达。

作为合源生物的首个核心产品，源瑞达是国内首款且迄今为止唯一一款获批上市的白血病治疗领域CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）药物。“目前，公司共有14条生产线，如果将产能全部拉满，每年可满足约2000名患者的用药需求。”合源生物主管生产的副总裁彭育忠告诉记者，源瑞达属于定制化治疗药物，其生产方式、产能释放与传统药物有显著的区别，对生产质量管理也提出了更高的要求。

为每位患者定制化生产源瑞达前，合源生物需要从其血液内提取T细胞（属于淋巴细胞之一）。“从单采血到制成药物及放行，整个过程通常需要20天左右。以成品的规格来看，每袋源瑞达只有约20毫升，但生产流程有超过280个工艺操作步骤。”彭育忠说。

不同于化学药，CAR-T药物是“活”的，即通过在T细胞上转导一个特殊的单链抗体，增强对肿瘤细胞的识别能力进而可将其杀死。由于改造后的CAR-T细胞可在人体内持续增殖且部分亚群可长期存活，因此其治疗效果较好且持久。记者获悉，在制成后，源瑞达的储存温度为零下120摄氏度。在为患者回输前，医生需要对其升温复苏。

源瑞达的通用名为纳基奥仑赛注射液，于2023年11月获批上市。“截至目前，累计有超过300名患者接受了纳基奥仑赛注射液的治疗。”说起这款药物的疗效，彭育忠颇感自豪，“公司正在推动源瑞达更多适应症获批，除了已获批的适应症成人急性淋巴细胞白血病外，包括淋巴瘤、儿童急性淋巴细胞白血病、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）在内的多个适应症正在进行新药上市申报或临床研究。2024年10月，源瑞达在自身免疫性疾病治疗领域获得第一张新药临床试验批件。”

在国内目前已获批上市的6款CAR-T药物中，源瑞达属于唯一价格低于百万元的CAR-T治疗药物。CAR-T药物具有突破性的治疗效果，但由于价格普遍较高，不少业内人士认为，这将成为其实现大规模推广的主要障碍之一。据介绍，源瑞达已纳入国内多地的惠民保中，而这有助于减轻患者家庭的负担。

彭育忠坦言，CAR-T药物价格较高的主要原因是因为其属于定制化产品，目前无法像化学药那样实现大批量生产而降低成本。不过，为了降低CAR-T药物价格，合源生物也在发力研究通用型CAR-T、快速制备等创新技术和工艺平台，拟通过技术创新和批量化生产来降低生产成本。

作为一家以细胞与基因创新技术驱动的生物医药企业，合源生物成立于2018年6月。目前，该公司在研产品共有10余种管线，覆盖血液肿瘤、实体肿瘤、自身免疫性疾病以及再生医学等领域。据介绍，研发人员约占其员工总数的40%。

“CAR-T药物在血液肿瘤领域的疗效较好，具有极大的市场空间。”彭育忠援引第三方机构数据对记者表示，仅从国内市场来看，到2030年，CAR-T疗法的市场规模预计将超过280亿元。其中，2025年至2030年的复合增长率将达到29%。

据彭育忠介绍，截至今年2月末，在血液肿瘤领域，美国有7款CAR-T药物获批上市，我国有6款CAR-T药物获批上市。此外，在实体肿瘤领域，其他类型的免疫细胞治疗药物如TCR-T（T细胞受体修饰的T细胞）药物、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）药物等也陆续有产品获批上市。近些年，以CAR-T为代表的免疫细胞治疗药物已在肿瘤及自身免疫性疾病的临床研究和实践中展现了突出的临床疗效和价值。不过，与当前较为火热的CAR-T等免疫细胞药物相比，干细胞药物在国内发展较为缓慢。直至今年1月，国内首款干细胞药物才获批上市。

零下196摄氏度“冻存”

预防疾病催生细胞存储需求

走进中源协和细胞基因工程股份有限公司（以下简称中源协和）旗下的天津市脐带血造血干细胞库，一排排白色的液氮罐映入记者眼帘。透过玻璃幕墙，可以看到每个液氮罐上都有显示屏，该屏幕显示罐内的温度均为零下196摄氏度。

“在这个脐带血造血干细胞库，我们共有150多个液氮罐。”工作人员一边指着眼前的液氮罐，一边给记者介绍，“每个液氮罐的容量为552升，可存储约1428份脐带血造血干细胞。”

作为国内较早开始运营脐带血造血干细胞库的生物医药企业，中源协和是国内为数不多的拥有相关业务牌照的企业，目前已在多地建有综合细胞库。中源协和副董事长、首席执行官王洪琦告诉记者，截至今年2月末，公司旗下的天津市脐带血造血干细胞库脐带血临床应用案例已超过3850例。

让王洪琦印象深刻的是，有个家庭在公司存储脐带血造血干细胞长达19年后，将其用于治疗孩子的再生障碍性贫血。在他看来，脐带血造血干细胞是宝贵的生物资源，也是“天生的最好礼物”。

造血干细胞具有自我更新、多向分化、归巢（即定向迁移至造血组织器官）等潜能。比如，造血干细胞不仅可以分化为红细胞、白细胞、血小板，还可以跨系统分化为多种组织、器官的细胞等。“造血干细胞主要存在于脐带血、外周血、骨髓中。”王洪琦对记者介绍，“脐带血中含有丰富的可重建人体造血和免疫系统的造血干细胞。与骨髓、外周血来源的造血干细胞相比，脐带血造血干细胞具有对配型要求低、排异反应低、增殖能力强等优点，而这也使脐带血成为造血干细胞移植的主要来源之一。”

若从医疗用途来看，脐带血造血干细胞的应用更为广泛，可用于治疗血液系统疾病以及部分遗传病、代谢性疾病等。

王洪琦透露，当前，中源协和正着力打造包括脐带血造血干细胞、脐带间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、胎盘亚全能干细胞、脂肪间充质干细胞、牙髓间充质干细胞、免疫细胞在内的综合细胞库。

与中源协和在脐带血造血干细胞存储等领域深耕不同，华域生物科技（天津）有限公司（以下简称华域生物）则在外周血单个核细胞存储业务上发力。见到王大鹏时，他刚从北京出差回来。作为华域生物董事长，王大鹏告诉记者，未来2年内，公司拟将国内的细胞存储基地从14个增至30个。

“让客户在180分钟内细胞资源存取无忧！”这是华域生物提出的目标。眼下，外周血单个核细胞是这家公司存储数量最多的细胞类型。

“来我们这里存储的，以30岁至60岁的健康人群居多。”王大鹏对记者表示，他们的主要诉求是预防疾病，“存储外周血单个核细胞可用于制备各类免疫细胞。这类细胞不仅能增强人体免疫力，还可以抗衰老、防癌抗癌等。”

在华域生物，每位客户通常至少存储4份外周血单个核细胞，每份大概5毫升。“我们提供多种存储年限。”王大鹏说，由于存储的份数、期限以及配套服务不同，行业内各公司对细胞存储的报价也会有明显差异。

同脐带血造血干细胞一样，外周血单个核细胞的存储温度也在零下196摄氏度，使用液氮“冻存”，让其处于“休眠”状态。王大鹏告诉记者，与存储前需要慢慢降温（通常会隔夜）不同，若要使用已“冻存”的细胞来制备新细胞，需在2分钟内快速升温让其复苏。

除了细胞存储，细胞制备也是华域生物的主业之一。据介绍，截至目前，该公司已为10余家企业“代工”制备细胞产品，不仅包括T细胞、NK细胞（自然杀伤细胞）等免疫细胞，还包括各类干细胞。

“我们已搭建了CDMO（合同研发和生产组织）平台，可帮助更多细胞研发型企业进行技术转化，缩短产品上市时间，促进商业化发展。”王大鹏告诉记者，据第三方机构预测，到2030年，我国细胞治疗领域CDMO市场规模将超过270亿元。

倾力打造自有牧场

瞄准高端血清市场

8年前，投行业务出身的周游，与他人合伙成立了蒙马（天津）生物科技有限公司（以下简称蒙马生物）。在公司办公室，聊起2025年的发展目标，她侃侃而谈：“今年年内，我们要完成‘1总部+5中心’的战略布局。”

天津是蒙马生物的总部所在地。此前，这家公司已分别在北京、上海设立了华北中心、华东中心。而有待设立的是华中中心、华南中心和华西中心。除了经销商外，蒙马生物也建立了自有销售团队。

胎牛血清是蒙马生物的核心产品，而这也是众多细胞培养基的重要成分。以蒙马生物的一种特级胎牛血清产品来看，其可用于细胞扩增、改造以及诱导分化等。“从各类含血清细胞培养基的构成来看，血清占比为10%至20%。”让周游自豪的是，蒙马生物的血清产品已覆盖了北京所有三甲医院和不少科研院所。

作为重要原料之一，血清是细胞产业的上游。由于细胞产业前景广阔，周游将高端血清市场视为“蓝海中的蓝海”。之前，在国内高端血清市场，外企所占份额超过70%以上。因而，在高端血清领域“替代进口”被蒙马生物确定为自身的战略使命。

从价格来看，高端血清也的确比低端血清更有“钱”景。据介绍，按照目前的市场行情，每500毫升的高端血清价格为1.5万元至2万元，而同样500毫升的低端血清价格低至1000多元。

血源和工艺是决定血清质量优劣的两大关键因素。“良好的生态养殖环境，可以造就血清的先天优势。与澳大利亚、新西兰等国的牧场相比，国内大部分牧场并无明显优势。这也是源自澳大利亚、新西兰的血清在高端血清市场占比较高的重要原因。”周游说。

为了在高端血清市场占有一席之地，并从根源上解决国内优质血源问题，蒙马生物在内蒙古锡林郭勒盟打造了占地面积达3.8万亩的自有牧场。目前，该牧场共有1万多头荷斯坦奶牛。周游坦言：“若想有安全、稳定、可追溯的血源，就要打造自有牧场，并建立养殖、采血、纯化、冷链运输等方面的标准。”

蒙马生物血清产品的血源来自荷斯坦奶牛中的幼公牛。“为了保障品质，我们一般会在幼公牛出生2个小时内从其体内提取血清。”周游对记者表示，由于要用于人体细胞培养，因此从奶牛体内提取的血清，也要先剔除与牛相关的特殊物质。

在内蒙古，蒙马生物通常会对血清进行一次过滤，然后通过冷链（零下18摄氏度）将其运回天津。回到天津后，该公司利用其核心技术——生物核分子归集技术等对血清进行层层“纯化”。

“有国内的肿瘤医院之前对比发现，公司的血清纯度明显优于国外血清。”周游告诉记者，截至目前，蒙马生物的客户已有500多个，涵盖医院、科研机构、生物医药企业等。

眼下，蒙马生物血清产品的最大年产能为500吨。据周游估算，当前，国内血清市场的规模为300亿元左右。对其而言，这是巨大的市场“蛋糕”。

细胞谷

围绕“一核一带一圈”布局

已覆盖细胞产业链关键环节

不久前，细胞产业又获得政策“加持”。今年2月发布的《天津市全链条支持生物医药创新发展的若干措施》明确提出，加快培育合成生物学、现代中药、放射性药物、核酸药物、细胞和基因治疗、“AI+医药”、高值医用耗材、脑科学、再生医学等特色赛道。

针对细胞产业，天津滨海高新区早已进行布局。2021年9月，其挂牌设立了“细胞谷”。天津滨海高新区生物医药产业局副局长郑纯林告诉记者，他们所建设的“细胞谷”聚焦细胞和基因治疗产业。截至目前，该“细胞谷”已集聚60余家细胞产业企业，其中包括中源协和、合源生物、华域生物、蒙马生物等。值得注意的是，它们的业务范围已覆盖细胞产业链的关键环节。

让郑纯林记忆深刻的是，在合源生物2023年11月获批上市国内首款白血病治疗领域的CAR-T药物后，不少外地细胞产业企业表达出入驻“细胞谷”的强烈意向。而这也让他对招商工作更有信心。

郑纯林对记者表示，近些年，天津滨海高新区围绕“一核一带一圈”对“细胞谷”进行产业空间布局。其中，“一核”是指细胞生态海河实验室创新动力核，“一带”是指渤龙湖科技园生物医药产业转化带，“一圈”是指细胞产业链生态圈。

作为天津滨海高新区“细胞谷”集聚细胞产业资源的重要平台，细胞生态海河实验室的作用不容小觑。在“细胞谷”设立的2021年，细胞生态海河实验室也宣告成立。按照业务定位，细胞生态海河实验室聚焦细胞生态体系、细胞生态与免疫、细胞生态失衡与重大疾病、细胞生态重建以及细胞生态研究前沿技术5大研究方向，开展细胞生态基础研究、技术创新和产业应用。“与一般的实验室有所不同，除了基础研究外，细胞生态海河实验室还要发挥‘企业孵化器’作用，为科研团队创业提供全周期服务。”郑纯林说。

干细胞治疗

从干细胞移植到新药研发

治疗模式生变应用前景广阔

在各类细胞中，干细胞有“万用细胞”之称。它可自我更新并不断增殖、分化，成为各类器官所需的组织细胞。

干细胞的分类方式较多。以功能划分来看，干细胞包括全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。其中，胚胎干细胞属于全能干细胞，间充质干细胞、脐带血造血干细胞属于多能干细胞。

据业内人士介绍，人类很多疾病的产生都是从细胞损伤开始的，干细胞治疗就像用生命的种子重新激活生命。在治疗肝硬化、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、系统性红斑狼疮等众多难治性疾病方面，干细胞治疗被寄予厚望。

“细胞产业是生物医药产业中的创新高地，引领医学治疗模式变革。”中源协和副董事长、首席执行官王洪琦对记者表示，无论是干细胞治疗，还是免疫细胞治疗，都为许多依靠传统手段难以治疗的癌症、遗传病、自身免疫性疾病等，提供了新的途径，而这也将为众多饱受疾病困扰的患者带来希望之光。以脐带血造血干细胞移植技术为例，截至目前，其已用于治疗80多种疾病，国内临床应用案例超过4万例。

今年1月，国内首款干细胞药物艾米迈托赛注射液获批上市。国家药监局披露的信息显示，该药物由北京一家企业推出，可用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病。作为异基因造血干细胞移植术后的主要并发症之一，移植物抗宿主病在严重时可能引起死亡。

在国内首款干细胞药物获批上市后，不少业内人士倍感振奋，直呼：“干细胞药物商业化元年来了！”

“尽管国内首款干细胞药物面向的人群数量并不多，但其获批上市提振了行业信心。”王洪琦说，艾米迈托赛注射液属于间充质干细胞药物。继美国去年12月批准上市首款间充质干细胞药物后，我国紧随其后批准上市国内首款，这都证实了异体间充质干细胞的安全性和有效性。

间充质干细胞属于多能干细胞，具有多向分化潜能。据介绍，间充质干细胞来源丰富、采集方便，具有低免疫原性，在免疫系统疾病和退行性疾病治疗中具有良好的应用前景。

作为一家生物医药企业，中源协和近些年围绕精准预防、精准诊断、细胞治疗进行产业布局。“从国内已递交临床研究申请的干细胞新药来看，其适应症较多，涉及免疫系统、呼吸系统、消化系统、神经系统等。”王洪琦告诉记者，除了免疫细胞药物外，中源协和在干细胞药物方面也有布局，比如其自主研发的VUM02注射液已有8个适应症获批临床试验，其中包括失代偿期肝硬化、特发性肺纤维化、临床分型为重型/危重型新型冠状病毒感染、激素治疗失败的Ⅱ度至Ⅳ度急性移植物抗宿主病等；自主研发的VUM03注射液临床试验申请已获受理，主要用于治疗非活动性、轻度活动性克罗恩病复杂性肛瘘；与首都医科大学共同申报的、用于治疗慢性牙周炎的牙髓干细胞药物，已进入Ⅱ期临床试验。

本版图片均由受访者提供