三阴性乳腺癌是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）表达均为阴性的乳腺癌，具有侵袭性强、易在早期出现复发转移、预后不良等特征，约占全部乳腺癌的15%~20%[1]。三阴性乳腺癌患者由于无法获益于内分泌治疗和抗HER-2靶向治疗，目前放化疗仍然是三阴性乳腺癌患者的主要治疗选择，但是其有效性十分有限。近年来，免疫治疗发展迅速，并在多种肿瘤中展现出可喜的效果。那么，三阴性乳腺癌是否可以使用免疫治疗呢？免疫治疗有哪些常见的不良反应？出现不良反应后又该如何应对呢？
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三阴性乳腺患者可以使用免疫治疗吗？
研究认为，三阴性乳腺癌是最具免疫原性的乳腺癌亚型，其肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数目、PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）等指标高于其他亚型乳腺癌，提示三阴性乳腺癌的肿瘤微环境（TME）免疫活性较强，比较适合免疫治疗，这为免疫治疗在三阴性乳腺癌中的应用和推广提供了一定基础[1]。
三阴性乳腺癌的免疫疗法可大致分为四类[1]：免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性细胞免疫疗法（ACT）、肿瘤疫苗（CVs）和溶瘤病毒（OVs）。
目前乳腺癌免疫治疗的相关研究也主要集中在三阴性乳腺癌中，免疫疗法的应用正在变革当前三阴性乳腺癌的治疗模式，为很多三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。
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免疫治疗也会有不良反应吗？
与其他药物治疗一样，免疫治疗也会导致不良反应，称为免疫相关不良反应（irAEs）。这是因为免疫治疗通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤。不同免疫治疗药物具有不同的毒性谱，不同肿瘤类型的免疫相关不良反应毒性谱也不同。但总体上，免疫相关不良反应的发生率较低，多数为1~2级的轻度不良反应，且大部分免疫相关不良反应是可逆的[1]。
但免疫相关不良反应既可能发生在使用免疫治疗期间，也可能发生在停药以后，并且可累及任何组织器官，也偶有发生严重的甚至危及生命的不良反应[1,2]。
因此，患者在接受免疫治疗期间以及治疗结束后一段时间内，均应在医生建议及指导下定期或不定期对相关指标或脏器功能进行检测，从而尽早发现不同时间点出现的免疫相关不良反应，并进行及时干预。
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免疫治疗常见的不良反应和应对措施[2-3]
目前常用的免疫治疗手段为免疫检查点抑制剂（ICIs），下文将主要介绍ICIs常见的不良反应。
1. 皮肤不良反应
1）皮疹
皮疹包括全身皮疹、皮疹、斑丘疹、湿疹、特应性皮炎、痤疮样皮炎、过敏性皮炎、苔藓样皮疹、水泡、痤疮等。通常出现在治疗早期，一般于首次免疫治疗后2-5周开始出现，常伴有瘙痒。对于轻微的皮疹，比如皮疹区域＜30%全身体表面积，可继续免疫治疗或根据情况暂停免疫治疗，局部使用润肤剂缓解症状，并在医生指导下对症治疗；对于比较严重的皮疹，比如皮疹区域＞30%全身体表面积，可能需要暂停免疫治疗，必要时考虑住院治疗，并请皮肤科急诊会诊。
2）瘙痒
通常与皮疹或其他皮肤毒性一起发生，但也有约50%的病例没有明显的皮肤损伤。对于轻微的症状，可继续免疫治疗，在医生指导下口服抗组胺药，使用中效的糖皮质激素外用进行对症治疗。如出现如水肿、丘疹、脱屑、苔藓化、渗出或结痂等症状，日常使用工具受限，需加强止痒治疗，严重者可考虑暂停免疫治疗。对于持续性瘙痒，且影响日常生活自理或睡眠者，需暂停免疫治疗，及时就医，必要时考虑皮肤科急诊会诊。
3）大疱性皮炎等
包括大疱性皮炎、Stevens-Johnson 综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等，主要表现为水疱，可出现重症皮肤毒性。一般较为少见，一旦出现需暂停或永久停用免疫治疗，并在医生指导下对症治疗，严重者可能需要住院治疗。
2. 内分泌系统不良反应
1）甲状腺功能减退
患者通常会出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等症状。对于无明显症状者，一般无需治疗，只需加强监测；如有乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等症状，日常使用工具受限，可继续免疫治疗，但需进行甲状腺激素替代疗法治疗，（如口服左旋甲状腺素）。有严重症状或危及生命的症状，建议及时就医，必要时可住院治疗。
2）甲状腺功能亢进
患者通常会出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多、体重减少等症状。此外，甲状腺功能亢进有可能会发展为甲状腺功能减退。无明显症状者，一般无需治疗，只需加强监测。如有心悸、出汗、进食和便次增多、体重减少等症状，影响使用工具或个人自理能力受限，或出现严重甚至危及生命的症状，可在医生指导下对症治疗，严重者需住院治疗。4~6周后复查甲状腺功能（TFTs），如已经缓解不需要进一步治疗，如未缓解，建议进行进一步检查，明确是否有甲状腺机能亢进或毒性弥漫性甲状腺肿。一般无需停止免疫治疗。
3）垂体炎
患者通常会出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍，也可能会伴有其他症状，比如乏力、恶心、呕吐、虚弱、性激素缺乏（包括性欲减退或勃起功能障碍）等。一旦确诊，需暂停免疫治疗，在医生指导下进行对症治疗，直至急性症状缓解。
4）原发性肾上腺功能减退
原发性肾上腺功能减退可引起血管扩张及休克，危及生命。症状包括恶心、食欲不振、体重减轻、疲劳、头晕、低血糖和低血压等。一旦确诊，需暂停免疫治疗。症状严重者（如低血压），可能需要大量补液，如输注生理盐水。
5）高血糖
血糖升高，通常为继发的I型糖尿病，患者可能无症状或出现疲劳、恶心、呕吐、体重减轻、多尿或多渴等症状。如空腹血糖＜8.9mmol/L，可继续免疫治疗，加强血糖水平监测，调整饮食和生活方式，必要时给予药物降糖治疗。如空腹血糖8.9~13.9mmol/L，应根据具体评估考虑继续或暂停免疫治疗，并在医生指导下进行降糖治疗。如空腹血糖＞13.9mmol/L，应暂停免疫治疗，并考虑进行住院治疗。
3. 胃肠毒性
最常见的为腹泻/结肠炎，主要症状为腹泻，还可发生腹痛、大便带血和黏液、发热等症状。可发生于治疗过程的任意时间，甚至治疗结束后数月，PD-1/PD-L1 抑制剂发生胃肠道毒性反应的中位时间约为用药后6~8周。对于无明显症状，腹泻频率≤4次/日的患者，可继续免疫治疗，必要时口服补液、使用止泻药对症处理。如有腹痛，大便黏液或带血，腹泻频率4~6次/日，需暂停免疫治疗，到医院完善化验检查和粪便检查等，在医生指导下进行对症治疗。如有剧烈腹痛，大便习惯改变，出现腹膜刺激征，腹泻频率≥6次/日等严重症状，应考虑暂停免疫治疗或永久停用免疫治疗。需要注意的是，暂停免疫治疗后再次使用免疫治疗时应密切监测腹泻或结肠炎的复发。此外，腹泻患者日常饮食中应避免高纤维食品和乳糖饮食。
4. 肝脏毒性
主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）升高，伴有或不伴胆红素升高。可发生于首次用药后任意时间，最常出现在首次用药后8~12周。一般没有特征性临床表现，可能会伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等症状，还可能会出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。如仅有较轻的肝脏指标改变，可继续免疫治疗，加强肝功能监测，比如每周监测1次。如出现严重肝脏毒性，建议暂停免疫治疗，严重者需住院治疗，直至肝脏毒性≤1级后，可考虑重新开始免疫治疗。非常严重者，可能需要永久停用免疫治疗。
5. 免疫相关性肺炎
免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件，可发生在治疗的任何阶段，中位发生时间为2.8个月左右。常见临床症状主要包括呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛，偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭。约1/3的患者无任何症状，仅有影像学异常，如局部毛玻璃样浑浊、斑块样浸润等。出现免疫相关性肺炎后，一般需要暂停免疫治疗，症状严重者可能要永久停用免疫治疗，并进行住院治疗。
参考文献
[1] 何李华,朱秀之,江一舟.三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展[J].中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(8):842-853.
[2] Julie R Brahmer, Hamzah Abu-Sbeih, Paolo Antonio Asciertoet, etal. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events[J]. J Immunother Cancer. 2021;9(6):e002435. doi:10.1136/jitc-2021-002435.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023[M].北京：人民卫生出版社，2023，33-128.
责任编辑：研小茜
排版编辑：Awa
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