肝门胆管癌合并梗阻性黄疸术前胆道引流争议现状

作者：王成林,俞潍秋,李加起,杜福田

文章来源：中华普通外科杂志, 2023, 38(11)

摘要

肝门胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是恶性程度较高的胆道疾病，手术切除是重要治疗手段。大多数患者早期无明显症状，直到肿瘤进展导致胆道梗阻，出现黄疸，患者才会选择就诊。梗阻性黄疸可能引起胆管炎、营养不良、凝血功能障碍、术后恢复延迟等，术前胆道引流（preoperative biliary drainage，PBD）常用来减轻梗阻性黄疸带来的负面影响。但PBD的侵入性操作有增加术后并发症的风险，因此PBD在HCCA合并梗阻性黄疸中的应用仍有争议，本文就其争议进行综述。

肝门胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）最早由Klatskin定义，指发生于胆囊管开口以上，肝总管与左、右二级肝管起始部之间的胆管癌；它是一种恶性程度较高的少见的胆管肿瘤，其每年的发病率约为1~2/100 000［1］。当前手术切除是HCCA唯一的根治方式；但由于肿瘤常易侵犯门静脉、肝动脉及肝实质，为了达到R0切除，常需要扩大肝切除或联合血管及胆道切除并重建［2］。术后肝功能衰竭或感染是导致患者死亡的主要原因，其死亡率超过10%［2, 3］。部分研究认为，肿瘤梗阻导致的胆汁淤积是肝切除术后出现严重并发症的一个主要诱因；进行性增高的梗阻性黄疸可引起乏力、营养不良、胆汁淤积、胆管炎和内毒素血症等，并与肝功能障碍、凝血功能障碍、感染、吻合口漏和术后恢复延迟有关；因此提倡进行术前胆道引流（preoperative biliary drainage，PBD）以降低手术并发症发生率及死亡率［4, 5, 6］。但是PBD是一种有创性术前操作，除了其本身具有的创伤性并发症以外，还有一些研究发现其并不能改变黄疸患者的手术预后，甚至可能带来更多的负面效果，因此部分研究者对PBD持反对态度［2，7］。可切除的HCCA合并梗阻性黄疸患者术前是否行常规胆道引流一直存在着争议。其次，PBD的胆红素上限、引流时间、方式、机制等也是肝胆外科专家们讨论的焦点［8, 9］。本文就近年来围绕上述问题的研究进展进行综述。

一、术前是否行PBD对术后并发症的影响

理论上，长期的梗阻性黄疸会影响人体的各种器官和生理机制，导致肾衰竭、心脏功能障碍、肝损伤、血流异常和机体免疫功能改变；胆道梗阻的减压术可通过减少胆道梗阻的症状（如瘙痒）来改善生存质量。

外科医师对恶性梗阻性黄疸的患者行PBD，其目的是为了缓解胆道梗阻，以便逆转梗阻性黄疸引起的病理生理变化，降低术后病死率［10, 11］，但部分研究显示常规PBD并不能改善黄疸患者的围手术期结局。一项纳入6篇文献共520例患者的Meta分析显示：HCCA行PBD 组与未行PBD直接手术组患者相比，术后死亡率、长期生存率方面无显著差异；而PBD组的住院时间明显延长，其术后严重并发症发生率也相对上升［12］。

此外上述研究作者认为行PBD可加重患者焦虑，增加住院花费，因此对此类患者常规行PBD可能是不合适的。但2016年Harsha等分析了3 532例梗阻性黄疸患者PBD的疗效，结果显示PBD组的主要不良反应明显少于直接手术组，两组的住院时间相当，死亡率无明显优势。但是上述2项Meta分析的短板在于纳入了全部胆道恶性肿瘤（胆管近端、中段、远端）引起的黄疸患者，而没有单独分析HCCA合并梗阻性黄疸病例，可能异质性较高。之后Celotti等［13］单独分析总结HCCA合并梗阻性黄疸病例，共纳入了发表日期在1996至2013年之间的9篇文献，892例患者。此文献结果显示行PBD组与未行PBD组相比，死亡率、输血率、住院时间、吻合口漏、手术时间均无显著差异；而PBD组总并发症率高于非PBD组，且伤口感染率明显增高。

Celotti等［13］考虑PBD很可能导致胆道感染，甚至可诱导胆道微生物群向更具侵袭性和耐药性的方向转变。2020年Teng等［7］以Celotti所作的研究为基础，将纳入文献的终点从2013年扩至2017年，结果发现，HCCA行PBD组与直接手术组相比，死亡率差异无统计学意义，前者总并发症发生率仍较后者高，与Celotti等［13］得出的结果一致。但是与之前结果相悖的是直接手术组的术后肝功能不全比例较高；当平均术前总胆红素（total bilirubin，TB）浓度高于256.5 μmol/L时，两组总体发病率趋于一致，即PBD在TB浓度较高时可能体现出更高的应用价值。

另一项前瞻性临床研究［14］显示，PBD并不能改善HCCA合并黄疸患者肝大部切除术（切除3个及3个以上的肝段）后的总并发症率、住院时间及死亡率，但该研究发现在合并右肝大部切除术的患者中，术前行PBD组术后并发症发生率明显降低，而行左侧肝大部切除术患者结果相反。另外对于HCCA需合并扩大肝切除，导致术后残肝体积不足的情况，常用术前门静脉栓塞（portal vein embolism，PVE）来诱导残肝再生。部分学者认为残肝侧行PBD+切除侧行PVE是HCCA的安全策略，该方案可以减轻残肝胆汁淤积，促进肝代偿增生，尤其是对于残肝<30%~40%的患者［2，15, 16］。但一项动物实验［17］却否定了上述看法，此动物实验将梗阻性黄疸大鼠分为PBD组（剩余肝体外引流）与直接手术组，在行PBD术10 d后切除大鼠肝左中叶，术后特定时间检测肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体的表达、门静脉内毒素水平及残肝质量/体质量比值。结果发现行PBD组大鼠死亡率、门静脉内毒素水平明显高于对照组，但肝细胞生长因子却低于对照组，表明外引流对肝切除术后肝再生有抑制作用。而实验组大鼠死亡率较高，作者考虑可能与外引流导致大量胆汁酸流失、营养不良有关。

2022年Gao等［4］发表的临床研究对TB浓度>51 μmol/L的290例恶性梗阻性黄疸患者进行了回顾性分析，其中术前TB浓度>200 μmol/L的梗阻性黄疸患者接受了PBD，结果发现行PBD组术后总并发症发生率较对照组明显降低，但死亡率相似。其亚组分析得出：HCCA合并梗阻性黄疸行PBD更具优势，而远端胆管癌合并梗阻黄疸行PBD对术后并发症发生率无明显影响。其多因素分析显示，围手术期TB是术后并发症的独立危险因素。所以Gao等［4］认为对近端恶性梗阻患者，尤其是当其术前TB浓度>162 μmol/L时，推荐术前常规行PBD。综合以上文献笔者认为，术前是否行PBD对术后的死亡率并无明显影响，但对住院时间、总花费或某些术后并发症可能有影响，尤其是TB较高时，可能行PBD更具优势。

二、行PBD胆道内外引流的选择

即使在支持行PBD的学者们中也一直存在内外引流之争：内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiaopancreatography，ERCP）和经皮经肝穿刺胆管引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）谁是首选的术前引流方式。ERCP优势在于通过内镜可以对胆道系统进行系统的评估，胆汁不会丢失，内支架脱落的几率较小，如需联合胰十二指肠切除还可检查胆管下端的病变；但其可能引起医源性胰腺炎、乳头切开术后出血、消化道穿孔等。PTBD相对操作简便，花费少，并且可以选择行引流肝段；其弊端在于可能引起穿刺路径出血、肿瘤播散、肝动脉假性动脉瘤、胆瘘、胆汁流失、门静脉损伤和阻塞、导管脱位等［18, 19］。

先前有学者认为ERCP是最适合用于HCCA的术前引流方法，因为其并发症发生率低于PTBD［20］。但之后Kim等［21］报道了106例HCCA伴梗阻性黄疸病例，术前44例行ERCP对比62例行PTBD，结果显示ERCP组胆管炎发生率明显高于PTBD组。另一项系统评价［22］对433例可切除的HCCA患者进行了术前胆道引流，PTBD组的总体手术相关发病率明显低于ERCP组。2020年Zhu等［8］回顾性分析不可切除HCCA行PBD病例，患者在PTCD（40例）或ERCP（42例）下行自膨胀金属支架胆道植入治疗，两组在预后、症状减缓程度方面无显著差异，但ERCP组术后胆道感染率明显增高。同年，另外一项相关研究［9］得出相似的结论：HCCA（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型）患者根治术前行PTBD（81例）后胆管炎、胰腺炎和二次胆道引流的发生率均明显低于ERCP（99例），并且PTBD内外引流组感染率高于单纯外引流组，因此该研究者认为PTBD可能是HCCA根治术前首选的引流方法。而She等［18］在2022年的回顾性研究纳入90例HCCA合并梗阻性黄疸患者，分析发现除了ERCP组膈下脓肿发生率较PTBD更高，其他并发症发生率相似，无明显差异。2023年Moll等［23］通过一项纳入大样本量患者（2 284例）的Meta分析得出：对于可切除HCCA的胆道引流，术前PTBD在术后并发症、胰腺炎方面优于ERCP，而术前ERCP组在住院时间方面优于PTBD。就目前研究来看，PTBD可能在术后胆管炎、胰腺炎方面的并发症较ERCP低，其他并发症趋于相近。

三、行PBD的其他需解决的问题

PBD前TB浓度、PBD术式的选择以及引流的时间等目前仍未有统一标准，各医疗中心的外科医师都有自身的经验。如Hemming等［24］建议TB浓度达到85.5 μmol/L时行PBD；Ercoani、Xiong、Gao等认为TB浓度超过170 μmol/L左右时应推迟操作，需要行PBD［4，14］。对于PBD后TB浓度预期值目前也尚无统一共识，如She等［18］经验建议术前将TB水平降至<50 μmol/L。甚至有学者认为，肝功能恢复不仅取决于减压前梗阻性黄疸的持续时间，还取决于胆道减压的持续时间，建议胆道持续引流3~6周左右，甚至更长［14］。

众所周知，Child-Pugh分级适用于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的切除前评估，这类患者一般合并肝硬化，肝功能可能较差，TB值是评价肝功能的重要指标，所以高TB值是HCC手术切除的禁忌之一。而HCCA属于胆汁淤积性肝病，所以与HCC的术前评估不完全相同［18］。这也是人们质疑HCCA行PBD的理论之一。但绝大多数研究显示，术前是否行HCCA在术后死亡率、长期生存率方面差异无统计学意义；而术后其他并发症发生率、住院时间等是双方的争议点，但是在合并胆管炎、门静脉栓塞、右半肝切除等情况下，PBD是被积极提倡的。随着技术水平的提高，行PBD所导致的并发症发生率也会逐渐降低。而对于PBD术式的选择，日本临床实用指南［25］推荐ERCP作为胆道癌术前引流的首选，但该指南针对的是胆道癌症，而不是单独针对HCCA。就目前来看，多数学者更倾向于PTBD，因为术前胆管炎已被证明是进行肝切除术后肝衰竭和死亡的最重要危险因素之一，而ERCP更容易造成胆道的逆行感染；但随着技术、设备、耗材的更新迭代，ERCP此方面的劣势正进一步缩小，其独特优势亦逐渐明显。肝切除术前TB分界值、引流时间等仍没有统一的明确共识，并且绝大多数的文献都是回顾性单中心研究，病例数少，异质性较高，关于长期临床随访结果的数据亦有限，因此亟需一项有大宗病例的多中心前瞻性随机对照研究来指导临床应用。

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