泰达国际心血管病医院 郑 刚
肥厚型心肌病（HCM）的特征是一个或多个左心室壁段的心肌壁厚度增加（成人≥15 mm，或有HCM一级亲属的成人≥13 mm），其原因是负荷异常[1-2]。在大多数患者中，HCM是由肌节基因（如β-肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白C、心肌肌钙蛋白、α-心肌肌动蛋白、肌球蛋白轻链）的遗传突变引起。β-肌球蛋白重链和肌球蛋白结合蛋白C的致病性变体是最常见的致病突变，约占HCM所有病例的40%~50%[3]。HCM的基因型-表型关联尚未完全表征，并取决于基因外显率和表达的变异性[4]，在儿科人群中，β-肌球蛋白重链突变的存在与疾病的早期发病有关[5]，多项研究表明，致病基因携带者的全因死亡率、心力衰竭（HF）、心房纤颤（AF）和心源性猝死（SCD）的发展风险更高，强调基因检测的重要性[6-7]。
01
传统药物治疗
药物治疗是有症状的（纽约心脏协会[NYHA]≥II级）LVOT患者的主要治疗方法[1,8]。它旨在改善动态左心室流出路梗阻（LVOT）的症状，不影响HCM的自然病程。一线药物治疗包括非血管舒张β受体阻滞剂，可与低剂量利尿剂联合使用以缓解充血。如果β受体阻滞剂无效或不耐受，可使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫卓），或添加丙吡胺（disopyramide）[9]。建议停用可能加重LVOT的药物，包括血管舒张剂、正性肌力剂和高剂量利尿剂。同样的原则也适用于心室梗阻患者，以及有症状的非梗阻性HCM患者和左心室收缩功能保持的患者[10]。在无症状的非阻塞性肥厚型肥厚患者中，β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙通道阻滞剂的益处尚未得到证实[1,8]。
02
心力衰竭和左心室收缩功能障碍的治疗
在一个来自多中心的大队列患者中，在15年的随访中，约8%的HCM患者出现左心室收缩功能紊乱（即LVEF＜50%），并与不良结果相关（35%的患者或中位8.4年后出现左心室收缩期功能障碍的患者出现死亡/心脏移植/辅助装置植入）。在最近一项针对患有肌原纤维性HCM但无显著左心室肥大或症状的年轻患者（平均年龄23岁）的2期安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，早期服用缬沙坦与反映心脏结构和功能的综合评分在2年内的改善有关（即左心室壁厚度、质量和体积；左心房体积；组织多普勒舒张和收缩速度；以及肌钙蛋白和钠尿肽的血清水平）[11]，研究结果表明，有可能改变早期HCM的疾病进展，并防止并发症（如HF）的进一步发展。
对于出现左心室收缩功能障碍的患者，应引入指南指导的射血分数降低心力衰竭（HFrEF）医疗和器械治疗，并停止使用负性肌力药物（如维拉帕米和丙吡胺）。谨慎的做法是对发展的潜在贡献者进行诊断评估如重度瓣膜病或冠心病。少数患者可能发展为晚期HF，应根据当前指南建议考虑心脏移植或持久体外循环。根据机械辅助循环支持机构间注册中心（INTERMACS）的数据，只有少数HCM患者接受持久体外循环治疗，其中大多数患者表现出向扩张型表型特征的转变[12]。辅助装置植入后的预后与DCM患者相似，但左心室腔很小、存活率较低的患者除外[12]。
03
室间隔缩小治疗
室间隔缩小治疗在专门的中心进行，适用于LVOT和药物治疗难治的严重症状患者[1,8]。室间隔缩小治疗有两种模式：手术性室间隔脊切除术和酒精性间隔消融术。在经验丰富的中心进行的手术性室间隔脊切除术被认为是解决LVOT的黄金标准[13]。原始技术有许多种，干预措施应根据患者个体量身定制，并由具有特定专业知识的操作员进行[14]。这是需要手术治疗的相关疾病患者的首选。酒精性间隔脊消融术适用于因严重合并症或高龄而禁止手术切除室间隔或与不可接受的高风险相关的患者[8]。长期死亡率，包括SCD，在切除间隔脊和酒精性间隔消融后同样较低（每年约1.5% vs 4.4%），并且与用间隔脊切除治疗的患者相比，需更高的再干预（7.7% vs 1.5%）[15]。
04
治疗左心室流出道梗阻的新药物治疗方案
马伐卡坦（Mavacamten）是一种新的变构肌球蛋白抑制剂，它通过增加肌球蛋白头在超松弛状态下的比例选择性地降低心肌收缩力，而超松弛状态在肌源性HCM中的比例异常低[16]。在PIONER-HCM的2期研究中，马伐卡坦被证明可减少LVOT，改善阻塞性HCM患者的运动能力和症状[17]。进一步证据来自EXPLORER-HCM试验，这是一项多中心、3期、双盲研究，在该研究中，对251名有症状的阻塞性HCM成年患者（NYHA II-III级，>90%采用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂进行背景治疗）进行评估。143名患者被随机分配接受30周的口服马伐卡坦或安慰剂治疗。主要终点，定义为①与基线相比，峰值耗氧量增加≥1.5 ml/kg/min，并至少减少一个NYHA级别；或②峰值耗氧量改善≥3.0 ml/kg/min与安慰剂组的17%相比，马伐卡坦组37%的患者达到NYHA等级（差异+19.4%，P=0.0005）。在所有次要终点，包括峰值耗氧量（+1.4 ml/kg/min，P=0.0006）、NYHA分级（≥1级改善，65% vs 31%）、运动后左心室流出梯度（-36 mmHg，P<0.0001）以及症状状态和生活质量方面，马伐卡坦与安慰剂相比具有一致获益。总体而言，马伐卡坦耐受性良好，安全性与安慰剂相似。在7名患者（6%）中观察到LVEF短暂下降至<50%，在停止治疗后得到解决。使用马伐卡坦的患者左心室质量、左心房容积指数和左心室充盈压有希望降低[19]，这与利钠肽水平的有利降低相平行[18]。
最近一项基于EXPLORER-HCM试验长期扩展研究的中期分析显示，马伐卡坦的持续获益和安全性超过1年[20]。EXPLORE-RHCM试验结果得到了VALOR-HCM 3期研究支持，该研究表明，与安慰剂相比，马伐卡坦治疗16周，在有症状的阻塞性HCM患者中，考虑进行间隔缩小治疗的患者症状显著改善，间隔缩小治疗资格降低（17.9% vs 76.8%，P＜0.0001）[21]。EXPLORER-HCM和VALOR-HCM是标志性研究，为针对疾病核心机制的疾病特异性治疗开辟障碍性HCM领域。马伐卡坦在梗阻性HCM治疗算法中的最佳定位尚未解决。由于起始价高，且需谨慎使用新的负性肌力药物，该药物似乎适用于对传统药物方案无效但不是直接候选药物或没有动机选择手术或介入治疗的阻塞性HCM患者[22]。需进一步研究评估长期疗效，马伐卡坦治疗梗阻性HCM的耐受性和经济可持续性，以及对长期结果的潜在影响。
05
预防心源性猝死
成人HCM患者的SCD发生率为每年0.5%~2%，ESC HCM管理指南建议使用经验证的疾病特异性预测工具计算SCD的5年风险估计值，并评估初次植入ICD的适应症[1]。最近HFA立场文件表明，额外风险因素，如广泛心肌纤维化（通过心脏磁共振成像的晚期钆增强[LGE]评估），在临界或不确定的病例中，左心室心尖动脉瘤或LVEF恶化可能有帮助[23]。这得到2022年ESC室性心律失常患者管理和SCD预防指南的支持[24]。对于<16岁的患者，建议使用HCM风险儿童模型[25]。2020年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）HCM管理指南建议对个体患者的风险进行无创评估SCD和初次植入ICD适应症评估[8]。除临床评估外，建议使用CMR成像评估最大左心室壁厚度、LVEF、左心室顶端动脉瘤和心肌纤维化程度（通过CMR上的LGE）。
对于因持续性室性心动过速而反复激活ICD的患者，抗心律失常药物是首选治疗方法，根据患者的年龄、心律失常基质和合并症进行个性化治疗。尽管（额外）心脏副作用不利，胺碘酮（联合β受体阻滞剂）似乎最有效[26]。尽管有限，但心室心律失常导管消融的数据表明，这可能是药物治疗难治性室性心动过速患者的可行替代方案[27-28]。
06
心房颤动的治疗
根据对7 381名患者的系统回顾，HCM中房颤的患病率和年发病率分别为22.4%和3.7%，而血栓栓塞并发症的病史为20.1%[29]。当前指南建议终身使用口服抗凝药物（最好与直接口服抗凝剂联用）用于预防HCM和临床记录的房颤患者的卒中，无论其类型（阵发性/持续性）或CHA2DS2-VASc风险评分如何[1,8,30]。心脏植入式电子设备检测到的亚临床房颤发作在HCM患者中很常见（年发病率7.5%），一些数据表明它们与不良预后有关[31-32]。AHA/ACC指南建议，对于持续时间>5分钟但<24小时的亚临床房颤发作患者，可考虑抗凝治疗[33]。关于急性房颤的治疗，β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙通道阻滞剂的心率控制可能是血液动力学稳定患者的一线选择，而血液动力学受损的患者可能需立即复律。然而，从长期来看，节律控制策略更适合症状控制，如果使用抗心律失常药物（例如胺碘酮、索他洛尔）无效或禁忌症。然而，与普通人群相比，HCM患者的房颤消融似乎不太成功，复发风险更高，需更频繁的重复手术和术后需要抗心律失常药物[34-35]。在心律失常发生不太严重的患者中观察到更有利的结果，包括心房扩张较少和近期阵发性心房颤动发病的患者[36]。
小结
大多数患者患有不对称性室间隔肥大和LVOT（40%~70%），定义为静息或运动时腔内压力差>30 mmHg。LVOT阻塞症状和进展为HF和不良结果的主要原因，而非阻塞性HCM和左心室功能保留的患者的临床病程更为良性[2,37]。然而，症状通常由舒张功能障碍和/或动态LVOT引起，该疾病可发展为左心室收缩功能障碍，这预示着预后不佳。HCM患者发生AF和血栓栓塞、室性心律失常和SCD的风险也增加。治疗重点是通过药物治疗和/或室间隔缩小治疗、SCD预防、卒中预防和AF治疗缓解症状。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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（来源：《国际循环》编辑部）
