我国是全球癌症最高发的国家之一，其中肺癌是“头号杀手”。根据组织病理学特点不同，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。肺腺癌是非小细胞肺癌最常见的组织学亚型，是全球癌症相关死亡的主要原因，是一个巨大的公共卫生负担。尽管靶向和免疫治疗取得了一定进展，但肺腺癌患者的5年生存率仍然很低，因此，我们迫切需要了解癌症发生的其它机制。

肠道菌群是生活在人体肠道中的数以万亿计的微生物，当肠道菌群失调时，也就是菌群组成和功能发生改变，偏离健康宿主的稳态状态，就可能导致包括癌症在内的多种疾病的发病和进展。肠道菌群可以直接或间接调节肿瘤的进展。例如，肠道微生物产生的没食子酸等代谢物可以改变突变型p53的功能后果，影响WNT驱动的肠癌从肿瘤抑制活性到致癌活性的转变；结肠炎和原发性硬化性胆管炎小鼠模型中受损的肠道上皮屏障可促进细菌易位和胆管癌的进展；此外，具核梭杆菌可以通过多种机制加剧结直肠癌的发生和转移，包括附着于上皮细胞、调节免疫微环境和激活TLR4促炎信号等。

肠道菌群不仅影响胃肠道内的癌症进展，它也会影响胃肠道以外的癌症发生，比如肺癌。迄今为止，研究已经建立了特定肠道菌群改变与肺癌之间的相关关系，肺癌患者与健康个体相比，肠道菌群组成发生了显著变化。近日，美国德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员发表在《Cancer Immunology Research》杂志上的一项研究发现，肠道菌群失衡会引发全身性炎症，导致肺部肿瘤的免疫抑制，这会加速肺腺癌的进展，损害免疫治疗的反应。

研究具体是怎么实施的？都发现了些什么呢？

1、肠道菌群改变可以加速肿瘤小鼠模型的肺腺瘤发生。

早期的研究表明，缺乏G蛋白偶联受体5A的小鼠，如果暴露于烟草致癌物质尼古丁衍生亚硝胺酮，会发展出癌前病变和肺腺癌，可以重现人类中肺腺癌的进展，所以这一小鼠是一种很好的研究肺腺癌的模型。这种小鼠肺腺癌的发生与肠道菌群的变化密切相关。

这些小鼠在肺癌发生的早期阶段，脂质运载蛋白-2（LCN2）的水平会上调，这是一种具有抗菌作用的蛋白，这与其结合含铁细菌中的铁载体（比如肠杆菌素）的能力有关，它的上调可能是身体对抗致病菌以减轻肿瘤进展的一种反馈机制，可能通过维持肠道菌群稳态来部分抵消肺腺癌的发生。缺乏LCN2可能通过增加铁的可利用性而赋予某些致病菌生长优势。确实，当把这些小鼠中的Lcn2基因敲除时，会进一步降低肠道微生物多样性，同时增强促进肿瘤的炎症。因此，LCN2介导了一种预防致瘤性炎症和肺腺癌进展的保护机制，它的缺失可以通过影响肠道菌群加速肿瘤发生。

为了更好地了解肠道菌群改变如何影响肺腺癌的发生，研究人员先用广谱抗生素清除了缺乏G蛋白偶联受体5A的小鼠的肠道菌群，然后给其移植来自Lcn2基因缺失小鼠或对照小鼠的粪便菌群以重建其肠道菌群，在这期间给这些小鼠注射肺腺癌细胞，结果发现，移植Lcn2基因缺失小鼠粪便菌群的小鼠，肿瘤生长明显加快。

肠道菌群分析发现，移植Lcn2基因缺失小鼠粪便菌群的小鼠别样杆菌属（Alistipes）细菌物种的相对丰度增加，这类细菌是可以促进其它实体肿瘤生长的，比如结肠癌，而瘤胃球菌属（Ruminococcus）细菌的相对丰度降低了，这一细菌属物种是与良好的免疫治疗反应相关的。别样杆菌似乎是肺腺癌生长显著增加的显著驱动因素。但是，肿瘤组织中的菌群组成并没有显著差异，因此，在这一模型中，肠道菌群调节的肠道外器官肿瘤负荷的增加并不受肿瘤内细菌组成差异的影响。

为了更好地了解肠道菌群改变对原生环境中肺癌发生的影响，研究人员在暴露于烟草致癌物的小鼠中再次进行了粪菌移植试验，结果同样发现，移植Lcn2基因缺失小鼠粪便菌群的小鼠表现出更高的肺部肿瘤负荷，它们的别样杆菌属细菌的相对丰度也显著增加，而且别样杆菌的相对丰度与肿瘤负荷呈正相关。

总的来说，这些研究都表明，肠道菌群组成确实在肺癌进展中发挥重要作用。由于Lcn2缺乏而导致的肠道菌群组成的显著差异，最终会形成一个有利于肺腺癌发生的肠道微生物生态系统，因此，来自Lcn2缺陷小鼠的粪菌移植可以作为诱导肠道菌群改变的可行方法，为探索肠道菌群对包括肺癌在内的全身性疾病的影响提供有价值的模型。

2、Lcn2缺失引起的肠道微生物改变会引发局部和全身性炎症。

既然Lcn2的缺失会导致肺腺癌进展相关的肠道菌群组成差异，那么这些改变如何影响肠道局部环境呢？

首先，结肠长度明显缩短；

其次，结肠固有层中肠细胞的相对丰度更高，而产黏液的杯状细胞和干细胞减少；

第三，对于维持肠道内稳态和功能至关重要的两个隐窝成纤维细胞群存在显著差异，具体来说，支持干细胞增殖和分化的Wnt+隐窝成纤维细胞减少了，而Cd55+ C3+隐窝成纤维细胞丰度更高，它表达补体系统级联反应的关键成分；

第四，结肠固有层中黏膜相关恒定T细胞丰度减少，这是一类进化保守的固有免疫样T细胞，以促炎的Rorc和IL22表达升高为标志的淋巴组织诱导细胞的丰度增加；

第五，骨髓区室中表达Ccr2的M2巨噬细胞相对丰度更高；

第六，一些关键的促炎途径以及某些促炎细胞因子的表达水平升高；

最后，结肠固有层中促炎免疫细胞的浸润增加。

所有这些都表明一点，Lcn2缺失引起的肠道微生物改变会导致肠道屏障完整性和再生能力受损，引发肠道局部炎症反应。肠道炎症最终也可能引发全身炎症，确实，它们的肠道炎症会向全身传播，血清促炎细胞因子水平也增加了。当然，肠道炎症也可以沿着肠肺轴传播，从而影响肺部病理。总的来说，肠道微生物的改变会影响肠道稳态，引发肠道局部炎症，进而向全身传播，导致全身炎症状态，从而可能调节肠道以外的肿瘤发生，比如肺癌。

3、移植Lcn-2基因缺失小鼠粪便菌群的小鼠肿瘤微环境免疫抑制增强

始于肠道而向全身传播的炎症如何影响肿瘤微环境呢？移植Lcn-2基因缺失小鼠粪便菌群的小鼠的肿瘤微环境表现出整体增强的免疫抑制表型，表现在耗竭性CD4+ T细胞、调节性T细胞、耗竭性CD8+ T细胞和免疫抑制性多形核髓源性抑制细胞显著增加，而组织驻留记忆T细胞水平降低。它们的肿瘤微环境中也表现出促炎细胞因子的表达增加，总体上表现为免疫抑制增强和抗肿瘤免疫降低，包括调节性T细胞和耗竭性CD4+ T细胞、免疫抑制的髓系细胞增加，M1巨噬细胞、I型树突状细胞和CD27+记忆B细胞减少。

在慢性炎症期间，多形核髓源性抑制细胞会产生白细胞介素IL-6，这会进一步促进其自身的扩张和成熟。在移植Lcn-2基因缺失小鼠粪便菌群的小鼠肿瘤微环境中产IL-6的多形核髓源性抑制细胞显著增加，这些细胞在炎症、免疫抑制和肿瘤进展中发挥重要作用。

研究人员将骨髓来源的巨噬细胞与来自Lcn-2基因缺失小鼠的粪便细菌一起培养后得到的上清液去处理原始骨髓细胞，它们向多形核髓源性抑制细胞的分化会大大增加。因此，肠道菌群的改变可以增强这些免疫抑制细胞的分化，这可能也是肠道菌群影响肿瘤免疫逃避的潜在途径。

4、IL-6基因缺失可减少肠道菌群改变引起的炎症和免疫抑制

IL-6在结肠和肿瘤相关髓系细胞中上调了，血清IL-6的水平也升高了，多形核髓源性抑制细胞中IL-6的表达也明显增加了，再加上IL-6是一种公认的参与慢性炎症和癌症的细胞因子，那么基因敲除IL-6会影响肠道微生物改变介导的肺部肿瘤进展吗？

IL-6基因敲除小鼠在接受来自Lcn-2基因缺失小鼠的粪菌移植后的肿瘤负荷显著降低。此外，基因敲除IL-6可以恢复粪菌移植后的结肠长度。IL-6的缺失也会减轻肠道菌群改变导致的肿瘤微环境免疫抑制，因为耗竭性CD8+ T细胞、中性粒细胞、多形核髓源性抑制细胞、单核髓源性抑制细胞和传统II型树突状细胞减少了。因此，肠道菌群改变可能通过触发IL-6介导的炎症级联反应，进而促进肿瘤进展和免疫抑制。

5、别样杆菌属细菌物种驱动肠道菌群改变诱导的炎症和肿瘤进展

那么，哪些细菌物种可能在肠道菌群改变介导的炎症和肺部肿瘤生长增加中发挥关键作用呢？研究人员重点研究了别样杆菌属细菌，因为它的丰度显著增加，并且与肿瘤负担增加有关。

肠道中存在的芬氏别样杆菌（Alistipes finegoldii）和昂氏别样杆菌（Alistipes onderdonkii）在炎症中发挥作用。缺乏G蛋白偶联受体5A的小鼠在使用广谱抗生素清除肠道细菌后口服芬氏别样杆菌，可以显著增加肺部肿瘤的生长，同时显著减小结肠长度。敲除IL-6基因几乎逆转了这种作用，显著减少肺部肿瘤生长并恢复结肠长度。因此，芬氏别样杆菌是一种致病细菌，可以在改变的肠道菌群中茁壮成长，并通过IL-6依赖性途径介导炎症和肿瘤发生。

为了严格复制正常的生理条件，研究人员没有事先使用抗生素清除小鼠的肠道细菌，保留其天然肠道菌群，然后让它们口服芬氏别样杆菌，结果小鼠的肿瘤负荷也显著增加。同样，引入昂氏别样杆菌也可以增强肺部肿瘤的生长，因此，别样杆菌在促进癌症中具有更广泛的致病作用。

别样杆菌诱导的肺部肿瘤生长增强伴随着结肠固有层IL-6水平的升高，其它一些促炎介质水平也增加了，包括IL-12和TNF-α等。在IL-6基因敲除后，这些促炎细胞因子的水平几乎降低到基线水平，因此，IL-6在别样杆菌引发的肠道炎症反应中发挥核心作用，别样杆菌通过IL-6依赖的机制作为肠道菌群改变诱导的肺部肿瘤进展的驱动因素。

6、肠道菌群改变诱导的炎症和免疫抑制会影响免疫检查点阻断治疗的反应

PD-1阻断是目前许多肺腺癌患者基于免疫检查点阻断治疗的标准治疗方法。移植Lcn-2基因缺失小鼠粪便菌群的小鼠对免疫检查点阻断治疗的抵抗增强。同样，芬氏别样杆菌也会影响免疫检查点阻断治疗的反应。因此，肠道菌群改变引起的炎症不仅会加速肿瘤进展，还会降低免疫检查点阻断治疗的有效性。

那么，在人类中是什么样的呢？研究人员评估了21名肺腺癌患者中别样杆菌的相对丰度与纳武单抗治疗或纳武单抗联合伊匹单抗治疗的反应之间的关系。结果发现，那些治疗无反应的患者中别样杆菌的丰度较高，某些别样杆菌细菌物种的基线相对丰度与免疫检查点阻断治疗反应性降低之间存在潜在联系。因此，别样杆菌具有致病作用，可能介导免疫治疗的耐药性。这些发现也共同强调了肠道菌群在调节肺腺癌治疗结果中的重要性。

总结

越来越多的证据表明，肠道菌群会影响癌症的进展和治疗，肠道微生物多样性和组成的进行性变化也与肺腺癌密切相关。肠道菌群的改变会导致肠道屏障完整性和再生能力受损，引发肠道局部和全身性炎症反应。炎症环境会促进免疫抑制细胞向肿瘤微环境扩张，从而促进有利于肿瘤生长和逃避免疫反应的免疫抑制环境。

研究可能很难理解，大家记住以下几点：

如果一个人存在肠道菌群失调，比如肠道致病性细菌增加，会导致肠道局部和全身性炎症反应，在吸烟、职业接触（工作环境中存在砷、铬、石棉、甲醛等致癌因子）、空气污染、肺部感染史、家族肺癌病史等诱因存在下，发生肺癌的风险会大大增加；

肠道菌群失调会导致肺部肿瘤微环境表现出免疫抑制的表型，使得肿瘤细胞逃避机体免疫系统的识别和攻击，从而在体内得以生存和增殖；

肠道菌群失调导致的炎症和免疫抑制肺癌免疫治疗的有效性，导致治疗反应降低甚至无反应；

不只是肺癌，肠道菌群失调导致的肠道炎症可向全身传播，在身体的薄弱部位搞破坏，导致癌症的发生，比如肝脏是你身体的薄弱部位，你又有酗酒等诱发因素，那么肝癌更可能找上你。

因此，维持健康的肠道菌群至关重要，调节肠道菌群，减轻炎症反应，可能可以帮助减轻肺癌等各种癌症的病理发生和增强对免疫检查点阻断治疗的反应。

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参考资料：Rahal Z, et al. Inflammation mediated by gut microbiome alterations promotes lung cancer development and an immunosuppressed tumor microenvironment. Cancer Immunol Res. 2024 Sep 13. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-24-0469.