在有机化学中，狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alder reactions）或许是最著名的环加成反应（[4+2] cycloaddition reactions）之一。这个反应利用共轭双烯和亲双烯体作为反应物，能够直接合成六元环状化合物。

图丨狄尔斯-阿尔德反应（来源：资料图）

由于许多天然产物中都包含六元环结构，加之狄尔斯-阿尔德反应条件简单，且产物具有立体选择性，因此该反应在化学合成领域中得到了广泛应用。

1928 年，两位德国化学家奥托·狄尔斯（Otto Diels）和库尔特·阿尔德（Kurt Alder）首次描述了该反应，并因此于 1950 年共同获得诺贝尔化学奖。

然而，除了六元环外，天然产物中还含有大量的中环化合物，即包含 8 到 11 个原子的环状化合物。对于这类中环化合物的合成方法相对有限，这在一定程度上限制了化学合成和制药产业的发展。

近日，针对这一问题的研究有了最新发现。德国马克斯-普朗克煤炭研究所的本亚明·利斯特（Benjamin List）教授团队提出了一种不对称 [6+4] 环加成反应，能够轻松合成出十元环状化合物。

相关论文《一种固体的双螺旋非共价有机框架催化的不对称 [6+4] 环加成反应》（A solid noncovalent organic double-helix framework catalyzes asymmetric [6+4] cycloaddition），发表在 Science 上[1]。

该研究所的博士后郑添裕博士是第一作者，本亚明·利斯特教授担任通讯作者。

图丨相关论文（来源：Science）

本亚明·利斯特教授自 21 世纪初开始就从事不对称有机催化反应的研究，挑战了传统观念中只有金属和酶才能实现手性催化的观点，并因此获得了 2021 年诺贝尔化学奖。

该课题组开发出的手性有机限域强酸催化剂-亚氨基二磷酸亚胺酯”（IDPi，Imidodiphosphorimidates）可以催化一系列极具挑战性的不对称反应。

图丨烯烃活化的三种方式，从左至右分别是：酶、金属催化剂、有机路布朗斯特酸催化剂（来源：Science）

令人意想不到的是，这次对不对称环加成反应的新突破其实源于一次偶然发现。郑添裕分享道，通常在课题组内的实验中会使用 IDPi 催化剂进行均相催化。

但某次他在探索反应中注意到在反应溶液中竟然析出了固体。出于科研人员敏锐的洞察力，他意识到这类反应跟以往相比是不同的。

于是对固体进行了分析，发现它形成了一种非共价有机框架。沿着这个发现继续探索，经过反复实验后，最终找到了新的催化方式。

图丨郑添裕（来源：资料图）

具体来说，环庚三烯酮（1）和戊二烯（2a）在均相 IDPi 催化剂条件下，很难实现不对称 [6+4] 环加成，且微量产物几乎没有立体选择性。

然而，在非均相条件下催化时，环庚三烯酮和 IDPi 催化剂迅速产生黄色沉淀，最终反应收率高达 99%，立体选择性 98：2。

图丨多相催化剂活性及单晶表征（来源：Science）

通过对固体沉淀进行单晶解析，他们团队发现催化剂自发组装成双螺旋非共价有机框架（NCOF，noncovalent organic framework）。

“对固体沉淀进行单晶解析，是解释催化反应能够顺利发生最重要的一环。最终的结果看似出乎意料，但实际上符合科学逻辑。”郑添裕说。

通过进一步的反应机理研究，他们团队提出了一个可能的反应途径：环庚三烯酮首先与 IDPi 催化剂自发组装成 NCOF 沉淀，随后，双烯体进入 NCOF 的纳米孔道并与框架内的羟基䓬离子发生反应。

由于 NCOF 的溶解性较差，催化剂可以通过加入催化量的环庚三烯酮再生从而简单过滤回收，并在至少五次催化实验中保持高反应活性。

对于均相催化来说，催化剂回收一直是个难题。他们团队发现，这种非均相催化模式的效率甚至高于均相模式，催化剂回收也更加容易，对工业应用具有极大的吸引力。

在此过程中，双烯体的底物可进行扩展，多种不同的双烯体反应产率均达 67%~99%，且立体选择性普遍高于 95：5。

图丨不对称 [6+4] 环加成反应底物扩展（来源：Science）

这种非共价有机框架类似于金属有机骨架材料，不仅可用于不对称催化反应，还可能在有机化合物的手性分离中发挥作用。

“我的合作者们给予了我很多帮助。课题组成员有来自不同国家的留学生和博士后，我们一起讨论时，常常能激发出不同的想法，这些思想的碰撞给予了我更多灵感。”郑添裕感慨道。

同时他表示，在科学实验中，一些意外发现反而会带给我们惊喜，见微知著地捕捉到这些“惊喜”有时比制造出“惊喜”更加重要。

当然，丰富的化学知识积累也是能够将反应最终破解并呈现出来的必要基础。不断学习，不断拓展，才能做好科研进行创新。

图丨郑添裕和该篇论文的合作者们（来源：郑添裕）

据了解，该团队正在尝试分离一些传统方法（如高效液相色谱，HPLC）难以分离的手性有机混合物。此外，他们还正在探索一些不对称光催化反应。

参考资料：

1. T. Zheng,et al., A solid noncovalent organic double-helix framework catalyzes asymmetric [6+4] cycloaddition. Science 2024, 385, 765-770. DOI: 10.1126/science.adp1127

2.N. Tsuji, et al., Activation of olefins via asymmetric Brønsted acid catalysis. Science 2018, 359, 1501-1505. DOI: 10.1126/science.aaq0445

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