遗传性结直肠癌诊疗面临的问题和挑战

作者：刘文宇,周铖,邹梅珍,路小欢,代佳豪,袁野,王征,王国斌

文章来源：中华普通外科杂志, 2024, 39(1)

摘要

近年来随着对遗传性结直肠癌的研究不断加深，新发患者的诊断率逐年上升。但是某些患者的临床症状不典型并且趋向年轻化，易出现漏诊或误诊，甚至被当成散发型结直肠癌，从而延误患者的治疗。熟悉和掌握遗传性结直肠癌的鉴别和诊断方法有利于识别潜在或高危遗传性结直肠癌患者。本文主要对遗传性结直肠癌中Lynch综合征和家族性腺瘤性息肉病的患癌风险、漏诊、误诊、手术选择及家系管理相关进展进行综述，以启示临床工作者要重视遗传性结直肠癌的诊断和治疗。

遗传性结直肠癌（hereditary colorectal cancer，HCRC）占所有结直肠癌患者的5%~6%，这其中又以Lynch综合征（Lynch syndrome，LS）和家族性腺瘤性息肉病（family adenomatous polyposis，FAP）多见［1, 2］。近年来临床上HCRC比例上升，患者的临床症状不典型并且趋于年轻化，易出现漏诊和误诊现象。临床医师应熟悉并掌握HCRC的临床表现、诊断及鉴别诊断，及时发现潜在或高危患者，对确诊家系进行科学管理，早诊断、早治疗。然而，HCRC在临床上仍存在诸多棘手问题，如漏诊、误诊、手术方式与时机选择以及家系管理等。本文主要对HCRC中LS和FAP的患癌风险、漏诊、误诊、手术选择及家系管理进行归纳总结，以提供临床医师进行诊疗参考。

一、HCRC相关的肿瘤发生风险高

1.LS患癌的风险：LS是由错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM等发生胚系突变引起错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白缺失或失活，错配修复系统失控，导致微卫星（microsatellite instability，MSI）不稳定的一类常染色体显性遗传病。LS患者可累及消化系统、泌尿生殖系统及神经系统等，与其相关的肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、尿路上皮癌，膀胱癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、乳腺癌和脑癌等［3］，其中结直肠癌的患癌风险最高，LS患者一生罹患结直肠癌的概率可达40%~80%，到80岁时根据突变基因不同，累积风险分别是MLH1（46%~61%）、MSH2（33%~52%）、MSH6（10%~44%）、PMS2（8.7%~20%），一般风险人群一生发病率为4.2%［4］。

LS是最常见的HCRC，占所有结直肠癌的2%~4%，按中国2016年结直肠癌的新发病例数40.8万估算，2016年新发8 160~16 320例［5］。一项Meta研究发现147个LS家族（6 342人）中确诊结直肠癌628例，其中68.3%的男性患者和56.6%的女性患者在50岁之前诊断出结直肠癌，其发病年龄远低于一般风险人群［6］。其次，在女性LS患者中，子宫内膜癌发病率也高，为25%~60%［4］，80岁的累积风险分别为MLH1（34%~54%）、MSH2（21%~57%）、MSH6（16%~49%）、PMS2（13%~26%），一般风险人群一生发病率仅为3.1%。LS相关的其他癌症发病率与一般风险人群相比都要高［3］。

2. FAP：FAP是一种较易癌变的常染色体显性遗传病，由5号染色体上的APC基因胚系突变引起，FAP引起的结直肠癌占全部结直肠癌的1%。根据临床表现（主要是息肉的数目）和基因突变类型的不同，FAP可分为经典型FAP（classic FAP，CFAP）和衰减型FAP（attenuated FAP，AFAP）。FAP常见的临床表现是结肠和直肠内充满成百上千枚息肉，CFAP是肠道中出现>100枚腺瘤性息肉，根据息肉数目又可以分为中间型CFAP（息肉数目100~999枚）和密集型CFAP（息肉数目>999枚）；AFAP的息肉数目较少，多数是10~99枚。FAP患者息肉多半在儿童或青少年时期出现，平均发病年龄为15岁，并且随着年龄增大，息肉数量和大小也增加，同时息肉癌变风险也增加，如未经外科手术或内镜下预防性息肉切除就会进展为结直肠癌，CFAP患者发生恶变的平均年龄仅为39岁，50岁时发生结直肠癌的概率达到100%；由于AFAP的息肉数目少而稀疏，息肉出现较晚，发展为结直肠癌的平均年龄为57岁，50岁时癌变率较低为60%，到80岁时接近70%［2, 3］。

FAP是累及全身的多系统遗传综合征，结直肠外疾病的总发生率达到70%，如十二指肠腺瘤、硬纤维瘤（desmoid tumor，DT）、先天性视网膜色素肥大、十二指肠腺癌、甲状腺肿瘤、肝母细胞瘤等，其中最常见的是十二指肠腺瘤和DT［7］。FAP患者十二指肠腺瘤终身累积发生率可达100%，腺瘤多发、无蒂，如不处理将会向腺癌发展，壶腹部十二指肠腺癌发生率达3%~12%，是FAP患者接受预防性结直肠切除后主要死亡原因之一［8］。DT是一种病理提示良性但伴有局部浸润的间质性肿瘤的罕见病［9］，普通人群发病率为2.4~4.3/100万，但在FAP患者中发生率可达4%~27%［10］，是FAP患者接受预防性结直肠癌切除的又一死亡原因。

二、HCRC的漏诊和误诊

相比于国外，我国对HCRC研究较少，目前尚未形成统一完整的中国人群诊疗标准和临床指南，大部分参考国外指南，由于国内外人种之间存在差异，同时国内没有普及HCRC胚系基因突变的检测，很容易造成漏诊和误诊。

1.HCRC的漏诊：临床上使用的Amsterdam Ⅱ诊断标准和新修订的Bethesda指南诊断率不高，也存在漏诊的现象。Vasen等［11］研究表明，诊断为结直肠癌的患者中，Amsterdam Ⅱ标准检测突变敏感度为41%，Bethesda指南检测突变敏感度为89%；使用Amsterdam标准存在59%突变携带者漏诊，使用修订后的Bethesda指南也有11%的突变携带者漏诊。

在我国，临床上会对结直肠癌患者的肿瘤标本进行MMR蛋白免疫组化检测，确定是否存在MMR蛋白表达缺失。Moreira等［12］对1 395例肿瘤组织免疫组化检查显示为错配修复蛋白功能完整（mismatch repair proficient，pMMR）的结直肠癌患者进行MMR基因胚系突变检测，发现12例MMR基因胚系突变。即pMMR患者基因检测也可出现MMR基因胚系突变，如果按照LS的普筛策略，那么这部分患者将会被漏诊。因此，对临床表现高度怀疑LS的患者，即使免疫组化检查表现为pMMR，也要考虑进行MMR基因胚系突变检测来降低漏诊。在一项病例报道中，患者2年前全结肠弥漫性息肉（多达上千枚），加上乙状结肠溃疡灶病理活检提示中分化腺癌，诊断为FAP［13］。2年后又出现子宫内膜上皮内瘤变（LS肠外表现），对其进行APC和MMR基因胚系突变检测，发现APC和MLH1基因发生突变，即该患者同时患有FAP和LS。此前APC和MMR基因同时发生突变仅有6例报道，在我国尚属首例。APC和MMR基因同时突变者罕见，容易造成漏诊。

2.HCRC的误诊：HCRC也容易发生误诊。Cao等［14］研究表明该家系同时符合AFAP和LS的临床特征，先证者发现结直肠癌及腺瘤性息肉，由于LS为非息肉性疾病，则临床诊断为AFAP。进行胚系突变检测，未发现APC、MLH1和MSH2胚系突变，但发现为高度微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H），结合以往MSI-H患者的临床特点和该家系图谱，最后考虑为其他MMR基因突变导致的LS。符合Amsterdam标准，肿瘤组织显示MMR蛋白缺失，无MMR基因胚系突变的患者称之为Lynch样综合征［15］。Castillejo等［16］对225例Lynch样综合征患者进行MUTYH基因检测，发现7例MUTYH双等位基因突变，鉴于此作者提出了一种防止MUTYH相关性息肉病（MUTYH associated polyposis，MAP）漏诊的筛查策略，即对于Lynch样综合征患者，若存在1~10个腺瘤性息肉或KRAS基因突变，则进行MUTYH胚系突变检测，如发现双等位基因突变，则诊断为MAP。胚系基因突变检测是明确HCRC的诊断标准，要减少漏诊和误诊，就要扩大基因突变检测筛查范围。

三、HCRC的手术选择

1.LS的手术治疗：LS患者出现结直肠癌时首选手术治疗，其术式主要包括全结肠切除术（total colectomy，TC）+回肠直肠吻合术（ileorectal anastomosis，IRA）+直肠监测，节段结肠切除术（segmental colectomy，SC）和每1~2年肠镜检查，全结直肠切除术（total proctocolectomy，TPC）+回肠肛管吻合术（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）、结肠次全切除术（subtotal colectomy，STC）+回肠乙状结肠吻合术（ileal sigmoid anastomosis，ISA）等，最佳手术方式需要个性化考虑。

LS患者术后异时性癌多发生在剩余的结直肠，发生率随着年龄的增长而增加［17］。一项回顾性研究共纳入383例LS患者，50例接受TC+IRA手术（中位随访时间9年）未发生异时性癌，332例接受SC手术（中位随访时间10年）中出现74例（22%）异时性癌［18］；每扩大10 cm肠道切除，异时性癌发生率降低31%，表明SC手术发生异时性癌风险高，扩大肠段切除可降低异时性癌发生率。Heneghan等［19］研究发现，尽管SC手术后异时性癌发生率高于TC，但两者的总体生存率并没有差别。Pylvänäinen等［20］指出93%的异时性结直肠癌在发现时处在早期阶段，并没有出现淋巴和远处转移，因此对患者的生存预后影响较小。

2. FAP的手术治疗：FAP患者以肠道遍布腺瘤性息肉为特征，恶变率高，治疗方式多采取手术治疗，防止结直肠癌发生。术式包括TC+IRA、TPC+IPAA、TPC+末端回肠永久造口术（end ileostomy，EI）等。手术方式和时机的选择需要综合考虑，包括腺瘤的数目和部位、术后并发症与再发风险、患者生活质量要求等［2］。

APC基因突变位点不同，对FAP手术方式的选择也会有影响。一项研究将475例FAP患者按APC基因突变位点不同分为3组，分别为AFAP组、CFAP（中间型）组和CFAP（密集型）组。所有患者都进行IRA手术。术后3组患者2次直肠切除分别为AFAP（7%）、CFAP中间型（37%）、CFAP密集型（53%），可见对于AFAP患者采取IRA手术，术后直肠再发风险低［21］。这与目前的观点类似，直肠息肉数目<20个的FAP患者考虑选择IRA，而直肠息肉数目>20个患者则考虑IPAA，以此降低2次直肠手术的风险［2］。因此可以通过胚系基因检测，根据APC突变位点的不同来指导手术方式的选择。

FAP患者术后容易出现DT，该并发症是FAP患者第二大死亡原因［22］。DT的发生和创伤密切相关，80%的DT患者发生在结直肠预防性手术切除术后的4~5年内［23］。对于FAP患者，DT和手术之间存在着复杂的关系：一方面，几乎所有的患者都需要手术来预防结直肠癌；另一方面，研究显示手术是DT形成最常见的触发因素。与IRA相比，IPAA术后是否有更高的DT风险仍存在争议。一项Meta分析指出，在1 072例FAP患者中，491例接受IPAA治疗，581例接受IRA治疗，IPAA术后DT发生率为11.8%（58/491），IRA术后为9.5%（55/581）［24］，表明两种手术的DT风险并无差别。

四、家系管理

遗传性结直肠癌家系管理至关重要，相比于普通人群，其原发癌和伴发癌发病率都较高，只有进行规范的随访监测，才能达到早诊、早治。

1.LS随访监测：LS家系管理，针对家庭成员监测及随访按家族MMR致病性突变是否已知分为两类：（1）若家族致病性突变已知，则推荐一级亲属行MMR胚系基因检测：若检测结果为阳性，或未行MMR基因检测，则每1~2年进行肠镜检查；若检测结果为阴性，则同结直肠癌普通人群筛查。（2）若家族致病性突变未知，推荐一级亲属行MMR胚系基因突变检测，若检测结果为阳性，则每1~2年进行肠镜检查；若未行基因检测或未发现MMR基因突变，则根据风险评估针对家庭或个人进行针对性监测［3］。

不同MMR胚系突变携带者的具体监测随访略有不同，可分为两类：（1）对MLH1、MSH2、EPCAM基因突变携带者：20~25岁开始，每1~2年行结肠镜检查。若家族中结直肠癌初发年龄<25岁，则筛查初始年龄较其提前2~5年。（2）对MSH6、PMS2突变携带者：30~35岁开始，每1~2年行结肠镜检查。若家族中结直肠癌初发年龄<30岁，则筛查初始年龄较其提前2~5年［3］。一项研究指出，LS患者随访的依从性分别为结肠镜检查81.5%，胃十二指肠内镜检查71.3%，尿液检查57.7%，CA125检查72.6%，子宫内膜活检36.8%，可以看出患者对肠镜检查的依从性相对较高，而对肠外检查的依从性差［25］，这将导致LS的肠外肿瘤的检出率下降。

2.FAP随访监测：FAP患者家系管理，针对家庭成员监测及随访按家族APC基因是否突变分为3类：（1）APC基因突变，CFAP则推荐从10~15岁开始，每12个月做1次结肠镜检查（首选）。一旦发现息肉，建议外科干预。AFAP结肠镜检查则开始于青少年晚期，然后每1~2年进行1次。若有息肉则切除。（2）APC基因未检测（推荐进行APC基因检测），存在CFAP家族史，10~15岁开始每年1次结肠镜检查，直到24岁。若未发现息肉，24~34岁的人群每2年检查1次，34~44岁的人群每3年检查1次，44岁以上的人群每3~5年检查1次。存在AFAP家族史，18~20岁开始，每1~2年进行1次结肠镜检查；如未发现息肉，每隔2年进行1次结肠镜检查，持续终身。（3）APC基因未突变：筛查同结直肠癌一般风险人群［3］。FAP患者上消化道肿瘤发生率高，而这是接受预防性肠切除术后的主要死因，但目前对其随访不够重视。一项对102例FAP患者上消化道腺瘤前瞻性研究显示，89例（87%）发现十二指肠腺瘤，56例（55%）发现胃腺瘤［26］，提示要加强上消化道的监测随访。

五、总结与展望

对HCRC在遗传和临床研究方面都取得了一定的进展，在我国尚处在发展阶段，很多关于HCRC的诊断和治疗参考国外模式，未形成“中国式”指南。HCRC的诊断、治疗、筛查和家系管理都是复杂的临床问题，分子诊断未能普及，我国也未见大规模的登记随访中心，且临床医师常常忽略HCRC，很容易存在许多漏诊、误诊病例。因此，应该加强对HCRC的临床表现、遗传图谱、诊治现状及随访监测等基础知识的认知，丰富临床经验，共同提高HCRC的诊疗水平。

参考文献

[1]

ChenW, ZhengR, BaadePD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132. DOI: 10.3322/caac.21338.

[2]

中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组. 遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2018, 40(1): 64-77. DOI: 10.3760/cma.j.issn.02533766.2018.01.013.

[3]

WeissJM, GuptaS, BurkeCA, et al. NCCN guidelines® insights: genetic/familial high-risk assessment: colorectal, version 1.2021: featured updates to the NCCN guidelines[J]. Jo Nat Compre Cancer Net, 2021, 19(10): 1122-1132. DOI: 10.1164/jnccn.2021.0048.

[4]

HampelH, BennettRL, BuchananA, et al. A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment[J]. Genet Med, 2015, 17(1): 70-87. DOI: 10.1038/gim.2014.147.

[5]

ZhengR, ZhangS, ZengH, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Nat Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. DOI: 10.1016/j.jncc.2022.02.002.

[6]

StoffelE, MukherjeeB, RaymondVM, et al. Calculation of risk of colorectal and endometrial cancer among patients with Lynch syndrome[J]. Gastroenterology, 2009, 137(5): 1621-1627. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.07.039.

[7]

何圣梁, 杜晶, 刘方奇. 家族性腺瘤性息肉病易感基因突变类型与临床表型关系的研究进展[J]. 中华医学遗传学杂志,2017, 34(6): 919-923. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2017.06.031.

[8]

Cruz-CorreaM, GiardielloFM. Familial adenomatous polyposis[J]. Gastrointest Endosc, 2003, 58(6): 885-894. DOI: 10.1016/s0016-5107(03)02336-8.

[9]

俞甲子, 杨沔, 钱海龙. 家族性腺瘤性息肉病合并硬纤维瘤误诊为恶性间质瘤一例[J]. 中华普通外科杂志, 2019, 34(1): 90. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-631X.2019.01.032.

[10]

BertarioL, RussoA, SalaP, et al. Genotype and phenotype factors as determinants of desmoid tumors in patients with familial adenomatous polyposis[J]. Int J Cancer, 2001, 95(2): 102-107. DOI: 3.0.co;2-8">10.1002/1097-0215(20010320)95:2<102::aid-ijc1018>3.0.co;2-8.

[11]

VasenHFA, MösleinG, AlonsoA, et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer)[J]. J Med Genet, 2007, 44(6): 353-362. DOI: 10.1136/jmg.2007.048991.

[12]

MoreiraL, BalaguerF, LindorN, et al. Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer[J]. JAMA, 2012, 308(15): 1555-1565. DOI: 10.1001/jama.2012.13088.

[13]

尚晨光, 刘林枝, 王小慧, 等. 一个家族性腺瘤性息肉病家系同时出现的APC和MLH1基因突变[J]. 中华医学遗传学杂志, 2018, 35(1): 84-88. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2018.01.019.

[14]

CaoY, PierettiM, MarshallJ, et al. Challenge in the differentiation between attenuated familial adenomatous polyposis and hereditary nonpolyposis colorectal cancer: case report with review of the literature[J]. Am J Gastroenterol, 2002, 97(7): 1822-1827. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2002.05850.x.

[15]

Rodríguez-SolerM, Pérez-CarbonellL, GuarinosC, et al. Risk of cancer in cases of suspected Lynch syndrome without germline mutation[J]. Gastroenterology, 2013, 144(5): 926-932. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.01.044.

[16]

CastillejoA, VargasG, CastillejoMI, et al. Prevalence of germline MUTYH mutations among Lynch-like syndrome patients[J]. Eur J Cancer, 2014, 50(13): 2241-2250. DOI: 10.1016/j.ejca.2014.05.022.

[17]

RenehanAG. Cumulative incidence of metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene mutation carriers is overestimated[J]. Gut, 2012, 61(5): 783. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300997.

[18]

ParryS, WinAK, ParryB, et al. Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene mutation carriers: the advantage of more extensive colon surgery[J]. Gut, 2011, 60(7): 950-957. DOI: 10.1136/gut.2010.228056.

[19]

HeneghanHM, MartinST, WinterDC. Segmental vs extended colectomy in the management of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Colorectal Dis, 2015, 17(5): 382-389. DOI: 10.1111/codi.12868.

[20]

PylvänäinenK, LehtinenT, KellokumpuI, et al. Causes of death of mutation carriers in Finnish Lynch syndrome families[J]. Fam Cancer, 2012, 11(3): 467-471. DOI: 10.1007/s10689-012-9537-3.

[21]

NieuwenhuisMH, BülowS, BjörkJ, et al. Genotype predicting phenotype in familial adenomatous polyposis: a practical application to the choice of surgery[J]. Dis Colon Rectum, 2009, 52(7): 1259-1263. DOI: 10.1007/DCR.0b013e3181a0d33b.

[22]

GaliatsatosP, FoulkesWD. Familial adenomatous polyposis[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101(2): 385-398. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00375.x.

[23]

SinhaA, TekkisPP, GibbonsDC, et al. Risk factors predicting desmoid occurrence in patients with familial adenomatous polyposis: a meta-analysis[J]. Colorectal Dis, 2011, 13(11): 1222-1229. DOI: 10.1111/j.1463-1318.2010.02345.x.

[24]

XieM, ChenY, WeiW, et al. Does ileoanal pouch surgery increase the risk of desmoid in patients with familial adenomatous polyposis?[J]. Int J Colorectal Dis, 2020, 35(8): 1599-1605. DOI: 10.1007/s00384-020-03578-y.

[25]

MittendorfKF, HunterJE, SchneiderJL, et al. Recommended care and care adherence following a diagnosis of Lynch syndrome: a mixed-methods study[J]. Hered Cancer Clin Pract, 2019, 17: 1-13. DOI: 10.1186/s13053-019-0130-8.

[26]

DomizioP, TalbotIC, SpigelmanAD, et al. Upper gastrointestinal pathology in familial adenomatous polyposis: results from a prospective study of 102 patients[J]. J Clin Pathol, 1990, 43(9): 738-743.DOI: 10.1136/jcp.43.9.738.

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