导语：如果有疫苗能在癌症发生之前就将其拦截，我们是否需要等待肿瘤出现才治疗？林奇综合征患者终其一生都笼罩在高达80%的患癌风险下，现有预防手段却仅限于频繁的肠镜检查和阿司匹林。一项针对209个共享移码肽的通用型疫苗研究，或许正在改写遗传性癌症的预防范式。

林奇综合征（LS）是最常见的遗传性癌症易感综合征之一，在一般人群中的患病率约为1/300，患者终生累积患癌风险高达50-80%，其中结直肠癌和子宫内膜癌风险尤为突出。这种遗传性疾病由错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系突变引起，导致微卫星不稳定性（MSI）和体细胞突变的累积。当这些突变发生在编码区的微卫星序列时，会产生一类独特的肿瘤抗原——移码肽（FSP），这类肽段作为非自身抗原，理论上具有高度的免疫原性和肿瘤特异性。

当前，LS患者的标准预防策略主要依赖密集的内镜监测和预防性手术，虽然有效，但给患者带来显著的生理和心理负担。阿司匹林作为化学预防药物在CAPP2研究中显示了一定的保护作用，但600mg/天的高剂量方案因不良反应顾虑而临床应用受限。因此，开发安全、有效的免疫预防策略成为该领域的迫切需求。近年来，个体化新抗原疫苗在辅助治疗领域取得进展，但其依赖肿瘤组织测序的特点使其难以应用于癌症预防场景。因此，现货型（off-the-shelf）共享新抗原疫苗成为癌症拦截领域的理性选择。

2026年1月，Nature Medicine发表了一篇题为"Nous-209 neoantigen vaccine for cancer prevention in Lynch syndrome carriers: a phase 1b/2 trial"的文章。研究利用LS患者肿瘤中普遍存在的共享FSP作为靶点，开发了一种包含209个FSP的通用型疫苗Nous-209。由于MMR缺陷导致的MSI在LS肿瘤中具有共同的突变特征，不同患者的肿瘤会重复出现相同的移码突变，从而产生共享的新抗原库。通过异源初免-加强方案（猿类腺病毒GAd20初免+改良痘苗病毒安卡拉株MVA加强），Nous-209能够在不依赖个体化测序的情况下，诱导针对多种FSP的广谱T细胞应答，从而实现对LS相关癌前病变和早期癌症的免疫监视与清除。

本研究是一项多中心、单臂、开放标签的1b/2期临床试验，研究纳入标准为：年龄≥18岁，经临床实验室确认携带MLH1、MSH2/EPCAM、MSH6或PMS2致病性胚系突变的LS携带者，且在筛选前6个月内无活动性或复发性浸润性癌症证据，未接受过癌症导向治疗。

研究分为两个队列：队列1为初始接种组（n=45），队列2为复种组（数据另文发表）。队列1受试者接受Nous-209疫苗的肌肉注射，具体方案为第0周接种GAd20-209-FSP初免（剂量2×1011病毒颗粒/ml），第8周接种MVA-209-FSP加强（剂量2×10⁸感染单位/ml）。研究设计采用Simon极小化两阶段设计，免疫原性反应率的主要终点设定为≥75%，若≤55%则视为不可接受。在第一阶段入组24例受试者后暂停入组，评估第9周的免疫原性；若观察到≥16例应答，则继续入组至总共36例可评估受试者。

安全性监测采用NCI-CTCAE 5.0标准，特别关注2-3级不良事件（除疫苗预期反应原性症状外）的发生率，同时记录注射部位反应和全身反应原性症状；免疫原性通过酶联免疫斑点试验（ELISpot）检测外周血单个核细胞（PBMC）对16个FSP肽库池的IFN-γ应答，应答定义为至少一个肽库池呈阳性（≥50个斑点形成细胞/10⁶PBMC且≥背景值2倍），或基线已有应答者增强≥80%。次要评价指标包括息肉负担和肿瘤发生率，通过第52周（±14天）的标准筛查性下消化道内镜评估。

Nous-209疫苗安全性数据显示，在45例接种受试者中，98%（44/45）在GAd20初免后前9周内报告了不良事件，但无治疗相关严重不良事件发生。最常见的不良反应为注射部位反应（GAd20后91%，MVA后76%，无3级反应）和疲劳（GAd20后80%，MVA后53%，3级发生率4%）。所有3级症状均为短暂性，持续1-4天，无需住院，通过对乙酰氨基酚可自行缓解。所有受试者均按计划完成了MVA加强接种。

免疫原性结果尤为突出：在37例可评估受试者中，100%（37/37）在峰值时点（第9周）产生了针对至少一个FSP肽库池的阳性T细胞应答，达到了预设的主要终点。总体应答强度峰值时平均达到约1,100个斑点形成细胞/10⁶PBMC，较基线显著增强(图2a，显示基线与峰值时的T细胞应答对比，标题为"Nous-209 elicits potent and broad neoAg-specific T cell responses in LS carriers")。值得注意的是，即使在峰值后，免疫应答仍显示出良好的持久性：第6个月时97%（33/34）的受试者维持阳性应答，第1年时仍有85%（28/33）可检测到应答(图1b)。

图1 209细胞株能够引发针对新抗原的强烈且广泛的T细胞反应，且这种反应在携带者体内同样显著

应答的广度同样令人印象深刻。通过分析16个肽库池的识别情况，研究者发现受试者平均识别8个库池，应答模式呈多克隆特征：13%的受试者识别1-3个库池，54%识别4-9个库池，33%识别10-16个库池(图2c-d)。通过HLA-I类结合预测和肽库池解码，研究者共鉴定出115个免疫原性FSP，其中82%（94/115）在独立数据集的LS结直肠癌前病变和癌症中均有表达。

CD4+和CD8+ T细胞应答分析显示，疫苗诱导了平衡的细胞免疫应答。通过CD8+ T细胞耗竭实验，研究者证实免疫原性FSP可同时激活CD4+和CD8+ T细胞。

四聚体染色显示，疫苗诱导的抗原特异性CD8+ T细胞主要表现为效应记忆RA+（TEMRA）表型（CD45RA+CCR7-），在代表性受试者中占CD8+四聚体阳性细胞的87.4%-96.4%，提示形成了长效记忆应答。这些细胞在接种后1年仍可检测到，且功能完整，表现为抗原刺激后的脱颗粒（CD107a表达）和IFN-γ分泌能力。

为验证疫苗诱导T细胞的细胞毒性功能，研究者利用微流控三维共培养系统评估了CDC7特异性T细胞对表达相应FSP的HCT116结肠癌细胞系的杀伤作用。结果显示，与基线相比，接种后受试者12的PBMC在体外刺激后表现出显著的抗原特异性肿瘤细胞杀伤能力，肿瘤细胞存活率显著降低（P＜0.0001），caspase 3/7介导的凋亡显著增加（P＜0.0001）。

在内镜终点方面，43例受试者完成了第52周的研究结束结肠镜检查。结果显示，31例（72%）未发现结直肠腺瘤，12例（28%）检出腺瘤，但无一例为进展期腺瘤。基因组分析显示，接种后检出的MSI-H和MSI-L癌前病变比例较基线有下降趋势（MSI-H：30%降至17%；MSI-L：30%降至8%）。探索性分析发现，第6个月时免疫应答广度（应答肽库池数量）与内镜下腺瘤presence呈负相关：无腺瘤受试者平均识别4个库池，而有腺瘤受试者仅识别1.5个库池（P=0.038）。

Nous-209疫苗研究首次在健康遗传性癌症易感人群中证实了共享移码肽疫苗的安全性和免疫原性：100%的受试者产生广谱、持久的T细胞应答，且效应细胞具有直接的肿瘤细胞杀伤功能。建立了免疫应答广度-癌前病变负荷的初步关联，为后续验证疫苗的临床预防效果提供了生物学合理性。尽管单臂设计和小样本量限制了因果推断，且无进展期腺瘤出现的观察尚待大规模随机试验验证，但Nous-209所代表的现货型新抗原疫苗平台，无疑为遗传性癌症综合征的预防性免疫治疗开辟了可行路径。

参考文献

D'ALISE A M, WILLIS J, DUZAGAC F, et al. Nous-209 neoantigen vaccine for cancer prevention in Lynch syndrome carriers: a phase 1b/2 trial[J]. Nature Medicine, 2026, 32(1): 1-12.

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编辑：白术

审核：薄荷

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