第十一届丝路肝病学术会议暨国家级继续医学教育项目学习班近日在古都西安顺利召开。会议期间，《国际肝病》特邀西安交通大学第二附属医院纪泛扑教授就晚期肝癌免疫治疗的临床实践策略展开深度对话。专访中，纪泛扑教授结合丰富临床经验与前沿研究视角，围绕个体化治疗策略的制定、不同肝功能分级患者的分层管理以及免疫相关不良反应的监测与应对等核心议题进行分享，为肝病及肿瘤领域医务工作者提供了宝贵参考。
《国际肝病》
在临床实践中，面对一名新确诊的适合免疫治疗的晚期肝癌患者，您是如何基于“疗效、安全性与生存质量”这三个维度，为个体患者制定初始治疗策略的？除了常见不良反应，晚期肝癌患者在免疫治疗过程中还需特别关注哪些复杂情况？
纪泛扑教授
对于新确诊的晚期肝癌患者，制定一线治疗方案对预后至关重要，我们需综合考量疗效、安全性和生活质量三个维度。
在疗效方面，我们主要依据循证医学证据及当前肝癌一线治疗推荐进行选择，我们更倾向于选择客观缓解率高、生存获益明确的联合治疗方案。此外，还需结合患者具体情况，如肿瘤负荷大小、是否存在门静脉癌栓等，必要时联合TACE或HAIC等局部治疗手段。若有病理标本，也会参考基因检测及PD-L1表达水平，综合制定抗肿瘤治疗方案。
安全性方面，需全面评估患者的肝功能状态、是否合并门脉高压、食管胃底静脉曲张及出血风险、凝血功能异常、血栓风险以及有无自身免疫性疾病基础。对于存在高危因素的患者，我们会谨慎选择治疗方案，尽可能避免严重不良事件；若必须治疗，则基于个体情况选择相对安全的方案，这也是个体化治疗的重要体现。
生存质量同样关键，尤其对于以姑息治疗为主的晚期患者。我们不仅要延长患者生存期，也要关注患者在治疗期间的日常功能和生活质量。例如，对于偏远地区、经济条件较差，或每三周一次的免疫治疗可及性较低的患者，可考虑口服靶向药作为替代。此外，无论是初始的单纯靶向治疗，还是靶免治疗后二线使用的靶向药物，患者可能出现腹泻、肝功能损害、严重高血压、手足皮肤反应等，我们会积极对症处理，减轻患者痛苦，这也是提升生活质量的重要环节。通过密切监测、及时管理不良反应，并在必要时进行多学科协作，可显著改善患者在治疗期间的生活质量。
除常见免疫相关不良事件（如皮疹、甲状腺功能异常、结肠炎）外，晚期肝癌患者在接受免疫治疗时还需特别警惕肝毒性、血小板减少、皮质功能减退、心肌炎、血栓性疾病及间质性肺病等可能危及生命的并发症。尤其对于基础肝功能差的患者，一旦发生肝毒性，停药风险较高；若基线血小板偏低，治疗中出现血小板减少可能增加出血风险，这些都需要在治疗全程中密切监测与及时干预。
《国际肝病》
针对不同肝功能分级患者，应如何构建“预防-监测-干预”的分层管理策略？您认为当前免疫治疗相关不良反应的管理体系中，在哪些环节还存在不足？
纪泛扑教授
这个问题非常重要。对于Child-Pugh A级患者，通常可常规使用免疫检查点抑制剂，治疗过程中需定期监测肝功能、甲状腺功能、心肌酶谱和皮质醇水平等指标。关键在于早期识别异常并适时进行对症处理。
对于Child-Pugh B级患者，选择免疫治疗方案需更为谨慎。目前来看，含抗血管生成药物的联合方案（如“T+A”方案）在此类患者中安全性相对较好。我们前期的回顾性研究及后续国外学者的工作均显示，PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗（或其类似物）用于Child-Pugh B级患者，不仅疗效可观，安全性也较为可控，提示这部分患者仍可能从免疫治疗中获益。
而对于Child-Pugh C级患者，一般不建议直接启用免疫治疗。但若患者合并其他可纠正的并发症，经干预后肝功能可趋于稳定甚至改善至B级水平，则可通过多学科讨论评估治疗获益与风险。我们实践中也观察到，部分Child-Pugh B级患者在接受免疫治疗后，若取得肿瘤缓解，其肝功能指标（如凝血功能、胆红素）也可能随之改善，因此需个体化判断，但仍须极为谨慎。
当前免疫相关不良反应管理体系仍存在若干不足。首先，缺乏高特异性的预测生物标志物来识别高风险人群。其次，基层医疗机构对免疫相关不良反应的识别和处理能力参差不齐，可能导致发现和干预不及时。此外，患者教育仍显不足，部分患者对监测要求的依从性有限，也会造成不良反应上报和处理的延迟。
《国际肝病》
展望未来，您认为实现真正“个体化”全程管理最大的机遇和挑战分别是什么？
纪泛扑教授
实现个体化治疗的关键在于，如何精准筛选出更可能从免疫治疗中获益的优势人群并进行针对性干预，这与乙肝治愈策略中筛选优势人群的逻辑一致。
随着生物标志物研究的不断深入与发展，我们有望借助更精准的生物标志物，实现优势人群的初步筛选；同时，若能将多组学技术与人工智能相结合，还有可能建立早期、动态的疗效与毒性预测模型，进一步提升个体化管理的精准度。
我们目前也在推进肿瘤免疫治疗多中心队列的建设，计划通过积累大量患者样本及基线数据，结合机器学习模型，分析并识别出“更易应答”的人群特征。尤其针对肝功能Child-Pugh B级这一特殊群体，明确哪些患者能从免疫治疗中获益，是当前工作的重点。若能完成这类人群的分层，我们便可对“高应答潜力”患者积极开展治疗，对“应答可能性较低”的患者调整治疗策略，这将成为推动个体化治疗落地的关键一步。
当然，实现“个体化”全程管理也面临诸多挑战。首先是肝癌的异质性极强，导致单一生物标志物难以有效预测治疗效果，增加了精准筛选的难度；其次，免疫治疗长期毒性相关的数据仍不够完善，无法为长期个体化管理提供充分依据；此外，医疗资源分布不均、治疗费用较高等现实问题，也在一定程度上限制了个体化治疗的普及，影响晚期肝癌患者对优质治疗方案的可及性。
不过总体而言，无论机遇与挑战如何，治疗前的详细评估、治疗过程中的密切监测以及全流程的规范管理，都是帮助晚期肝癌患者通过免疫治疗最大限度获益的核心前提。
我们团队目前也在围绕“个体化”管理开展相关研究。例如，针对非病毒性肝癌免疫疗效较差的现象，我们通过近三年的工作初步揭示了其通过干扰脂代谢影响T细胞功能、导致免疫应答下降的机制。另外，肠道菌群对肝癌免疫治疗应答的影响也是当前的研究热点，我们关注到不同肠道菌群及其菌源同工酶，可能通过影响免疫治疗药物代谢、调控T细胞功能等途径，间接影响患者的治疗效果。这些研究方向，也将是我们未来2-3年内的重点探索领域。
专家简介
纪泛扑
西安交通大学第二附属医院
西安交通大学第二附属医院肝病科主任，主任医师，内科学/肿瘤学/理学博士生导师，医学交叉博士后导师；Stanford大学访问学者；环境与疾病相关基因教育部重点实验室副主任；陕西省感染性疾病临床医学研究中心副主任；陕西省“三秦英才”创新团队负责人；陕西省中青年科技创新领军人才；陕西省优秀医务工作者。主持国自然科学基金/国际合作项目4项，省校级项目13项；以PI牵头国际/全国/西北地区多中心临床研究12项；主持获陕西省高校科技进步一等奖1项。JCTH、中国肝脏病杂志编委，中华肝脏病杂志，iLiver等青年编委。近5年以第一/通信在JAMA Oncol、J Hepatol、Gut、Lancet Oncol、Hepatology、Chem Eng J、JAMA NO、eClinicalMedicine、JIM、AJG、CID等发表论文60余篇。
