长期吃非布司他，4个“副作用”要留意，怎么解决？

大家熟知“三高”，却不知近几年“第四高”（尿酸）也悄然来袭，平均十个人里就至少会有一个，它初期无明显症状，但长期失控危害堪比“三高”。

而在一众降尿酸一线药物中，非布司他以其出色疗效成为很多患者用药选择，不过在某些人群中可能会增加一些意想不到的副作用风险，一旦发生，又该如何解决呢？

一、长期吃非布司他，4个“副作用”要留意

1、诱发急性痛风发作

在痛风或高尿酸血症患者中，使用此类药物治疗的时候一般会出现血尿酸水平的异常波动。此时，随着血尿酸水平出现明显变化，关节腔等部位原先沉积的尿酸盐会迅速溶解，形成微小的微粒，这些新形成的微粒会刺激关节周围组织，引发急性痛风发作。

所以，在开始服用此类药物的初期，常常会出现一个看似矛盾却非常普遍的现象，即原本用于治疗痛风的药物，反而可能触发或加重急性痛风发作。许多患者正是因为不了解这一机制，在面对突然出现的剧烈疼痛时很容易就会惊慌失措，误以为是药物无效，或是病情出现了恶化，而擅自停止服药，导致治疗中断。

但其实这类药物所引发的急性发作并不代表真正意义上的治疗失败，相反，它反而是药物起效的一个标志。主要就是由于这类药物通过强效抑制尿酸生成，可迅速降低血液中的尿酸浓度，打破血液与关节腔内尿酸盐结晶之间的平衡。

在这一过程中，为了重新建立平衡，关节及周围组织中原本沉积的、被包裹的尿酸盐结晶就会开始溶解和脱落。这些脱落的结晶颗粒随后被免疫系统识别为外来异物，激活中性粒细胞等免疫细胞，触发剧烈的炎症反应，释放大量炎症因子，也就会出现典型的红、肿、热、痛等急性痛风性关节炎症状。

绝大多数患者出现此类症状是在开始降尿酸治疗后的最初3至6个月内，尤其是在血尿酸水平下降最快、幅度最大的阶段。剂量越高、降尿酸速度越快，发作的风险也相对越高。

临床上，在没有采取预防措施的情况下，初始降尿酸治疗阶段有超过50%的患者会发生急性发作；而如果规范使用预防性药物，如小剂量秋水仙碱（0.5 mg，每日1-2次）或非甾体抗炎药，则可将这一风险显著降低80%以上。

随着治疗时间的延长（通常超过6个月），关节腔内的尿酸盐结晶逐渐被清除，急性发作的频率就会明显减少甚至完全消失，这个时候患者的病情也就会变得稳定。

所以，对于长期服药此类药物的患者来说，在刚开始用药的时候就应该遵医嘱，联合使用小剂量秋水仙碱、非甾体抗炎药或低剂量糖皮质激素（视患者具体情况选择），并持续服药3～6个月，不要擅自停药。一旦出现了急性症状，要及时就医，并在医生指导下及时加用足量抗炎镇痛药物控制症状。

2、加重心血管严重事件发生

尽管这类药物在临床应用中已显现出很好的降尿酸成效，但其在心血管安全性方面却始终备受关注。美国食品药品监督管理局（FDA）以及英国药品与健康产品管理局（MHRA）都曾先后发布警示信息，提醒此类药物可能会提高心血管事件的发生几率以及全因死亡的风险，特别是在已有心血管疾病的患者中。此类药物更适用于那些存在明显尿酸盐结晶沉积、痛风石或正处于治疗初期的患者。

我国多部指南与共识也建议，合并心血管疾病的老年患者应慎用，如确需使用，必须在治疗过程中密切监测心功能状况。

这是由于，此类药物可能通过双重抑制黄嘌呤氧化酶抑制尿酸生成的同时，还可能干扰体内氧化应激平衡，对血管内皮功能造成复杂影响，使血管弹性下降、炎症反应增强，促进动脉粥样硬化的形成，对于合并多种心血管危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖或早发心血管病家族史等）的患者需要格外谨慎用药。

而对于已经出现过此类疾病的患者（如既往心梗、卒中或不稳定型心绞痛患者），长期服用此类药物则会进一步的加重血管内血液循环不畅，使心肌梗死、卒中、住院治疗的不稳定性心绞痛，甚至是心源性猝死等严重急性事件的发生风险翻倍。

再有就是一些血管质量变差，代谢功能下降、对药物反应更敏感的老年人同样应该慎重选择。

所以，在考虑使用此类药物之前，应进行全面的心血管风险评估，要充分权衡药物治疗的获益与潜在风险。对于合并心血管疾病的患者，应优先考虑经历了更长时间考验、对心脏更友好的老药别嘌醇（需注意过敏反应风险）或苯溴马隆（适用于肾功能正常且无结石者）。如确需使用此类药物，那就一定要在用药期间密切监测有无胸痛、胸闷、心悸、呼吸困难等心脏相关症状，一旦出现异常反应，要及时就医，进行药物调整。

3、发生超敏反应

部分患者在用药期间还会发生超敏反应，当药物或其活性代谢产物作为半抗原，与体内蛋白质结合形成完全抗原，激活T细胞免疫反应，促使大量促炎细胞因子释放，就会引起皮肤及全身性炎症反应。

症状比较轻的患者可能仅表现为孤立性皮疹或皮肤瘙痒。

由于此类症状不具有典型性特点，很容易会被患者误认为是普通的药物过敏或皮炎，如果没有及时的识别和停药，反应可能就会迅速加重。波及到肝脏、肾脏、血液系统等多器官，发展为全身性的药物超敏综合征，或是中毒性表皮坏死松解症等危及生命的严重情况。

尤其是在某些特定人群（如携带HLA-B*58:01等位基因者）中具有遗传易感性，用药后发生严重超敏反应的风险也会增高。

此类反应多会发生在开始服药后的数天至8周内，但也有极个别患者会在用药后的数月后出现。皮肤炎症是最常见的首发症状，还可能伴随发热、淋巴结肿大、全身困乏等全身表现。一旦出现黏膜损害（如口腔、眼或生殖器部位糜烂）、广泛皮肤脱屑、水疱或持续高热等严重免疫反应就需要立即就医并采取紧急医疗干预。

这类重症反应虽然罕见，但起病急、进展快、死亡率高，服药期间需要高度警惕。

4、肝损伤

该类药物在用于治疗的过程中虽然其总体安全性良好，但仍需注意少数患者可能出现的药物性肝损伤。由于其主要经肝脏代谢，依赖CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9等酶系统，长期用药可能加重肝脏代谢负担，尤其在老年人、低体重者或肝功能储备较差的患者中。肝细胞对药物及其代谢产物的耐受性降低，易使细胞膜通透性改变，使原本存在于肝细胞内的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等酶类释放到血液中，引起血清转氨酶水平升高。