广泛中和抗体（bNAb）是艾滋病最有前景的新疗法之一，有望放弃传统的每日抗逆转录病毒药物剂量。在洛克菲勒大学一项近期临床研究中，接受两剂bNAbs的参与者维持了几乎检测不到的病毒载量长达20周，第三人则维持了约一年。这些结果暗示了病毒未来可能实现无治疗、长期控制。

然而，HIV-1在遗传上极为多样化，并且在获得对中和抗体的耐药性方面非常擅长。病毒如何通过bNAbs逃逸的途径在不同HIV-1菌株中仍不完全明了。随着bNAbs的广泛应用，更好地理解不同菌株对这些新兴疗法的反应至关重要。现在，洛克菲勒科学家们已经建立了迄今为止最全面的关于HIV-1如何逃脱bNAb的观点。通过数千项平行病毒选择实验结合生物信息分析和实验验证，逆转录病毒学实验室的研究人员在Paul Bieniasz和Theodora Hatziioannou的联合领导下，发现了使HIV-1菌株对两种bNAb33BNC117和10-1074具有抗性的病毒突变。该研究发表在《自然微生物学》期刊上。然而，并非所有产生抗性突变都相同：有些只需单一氨基酸改变，而另一些则需要更复杂的分子操作。

第一作者、洛克菲勒传染病学家兼临床学者亚历克斯·斯塔贝尔说：“我们发现大多数病毒株可以逃脱bNAb中和，但它们逃脱的可能性和机制存在显著差异。”

Bieniasz说：“了解不同病毒株对领先bNAb疗法的反应，将大大提升我们预测某种疗法对个别患者是否有效的能力。”“如果我们能识别出大多数菌株难以逃脱的广泛中和抗体，就能创造出更强有力的治疗方法。”预防与控制HIV-1是一种高度适应性的病毒，正在与感染者产生的抗体进行小规模的进化斗争。与麻疹病毒不同，麻疹病毒因对人体免疫系统的屈服导致疫苗几十年来几乎未变而取得压倒性成功，HIV-1已被证明无法通过疫苗预防。通过其他方式预防，包括抗逆转录病毒药物治疗，长期以来一直是最佳选择。然而，约有1%到5%的HIV-1感染者拥有一种超能力：它们自然会产生广泛中和抗体，对大多数HIV-1病毒株具有活性。正是从这些人中，洛克菲勒的米歇尔·努森茨维格和玛丽娜·卡斯基分离出他们创造的bNAbs3BNC117和10-1074。这发展成一种同时使用两种抗体的治疗方法，因为它们能作用于病毒包膜的不同部分——并取得了有希望的效果。Bieniasz-Hatziioannou实验室的HIV-1专家希望研究不同HIV-1株与这些bNAb的比较情况。在有限数量的病毒株中，仅发现了极少数耐药突变。研究人员希望将这一数字扩展到代表全球病毒多样性。“以前从未有人尝试过如此大规模的行动，”哈齐奥安努说。

实验性管线基于他们在SARS-CoV-2领域的开创性研究——他们记录了COVID病毒包膜上臭名昭著的“尖峰”如何随着患者体内中和抗体的反应而演变——Stabell开发了一种方法，使他们能够研究来自全球的15种HIV-1病毒株之间的突变逃逸途径。目标是确定导致每种菌株产生耐药倾向的突变。斯塔贝尔设计了一条管道，最初通过在细胞培养中培养大量病毒。复制错误自然会产生多样化的病毒群体，其中一些恰好携带耐药性突变。他利用这些大宗群体播种了数千个不同浓度bNAb的平行选择实验。能够在bNAb存在下传播的病毒被分离并测序。定制生物信息处理提供了一份假定的耐药突变列表，随后对每个病毒株进行了实验验证。用药物组合对抗突变利用他们称之为RISC（通过选择与克隆进行抗性识别）的方法，团队在15个测试的病毒株中发现了超过100个bNAb逃逸突变，极大地扩大了已知数量。令人惊讶的是，他们发现在大多数情况下，单个氨基酸的变化可能就足以赋予耐药性。事实证明，15种针对3BNC117抗体测试的病毒中有12种是真实的，9种是针对10-1074抗体测试的。“令人惊讶的是，大多数HIV病毒株实际上很容易逃脱这些特殊抗体，”Bieniasz说。“但并非所有菌株都适用——亚历克斯研究过的少数菌株需要多种氨基酸替代或特殊复制方式才能逃脱。”斯塔贝尔补充道：“这些病毒的基因抵抗屏障更高。”“如今治疗的目标之一不仅仅是获得暂时有效的治疗方法，而是拥有高水平的遗传屏障。”他们还发现了许多bNabs识别的病毒包膜外的突变，这些突变靶向CD4结合位点，如3BNC117。（10-1074 旨在实现更可变的包络目标，这或许有助于解释为何更容易逃脱。）“这些症状非常明显且出乎意料，”Hatziioannou说。“没人会预料到这些会影响bNAb的敏感性。”未来，团队将利用Stabell的方法识别对其他bnAb的抗性突变及其组合。“HIV-1变异极快，且人群多样性已经非常巨大，因此我们早已知道多药物治疗是最佳方案，”她说。“我们希望识别出可能提高基因抵抗屏障、从而更有效的组合。”Publication detailsAlex C. Stabell et al, Diverse paths to broadly neutralizing antibody escape among HIV-1 strains, Nature Microbiology (2026).